HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者MRI影像多參數特征分析

縱 然 楊麗萍 束宏敏 李小虎 鄧克學,

1.中國科學技術大學附屬第一醫院南區影像中心 (安徽 合肥 230036)

2.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科 (安徽 合肥 230036)

乳腺癌是女性中發病率較高的惡性腫瘤，嚴重影響患者的生活質量及生存時間，且近年來發病逐漸年輕化。鉬靶、超聲、計算機X線體層照相術(computed tomography)及磁共振成像(MRI)技術均可作為早期乳腺癌的檢出手段[1]，但是磁共振成像(MRI)技術具有較高的軟組織分辨力，與鉬靶、超聲及CT相比，MRI對乳腺癌的檢出具有明顯優勢；
磁共振彌散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)及基于多體素不相干運動(intravoxel incoherent motion IVIM)理論的多b值功能成像序列可對軟組織腫塊內水分子彌散受限及病變血流灌注情況進行定量的測量及研究，為乳腺癌的診斷提供更多依據[2-3]。HER-2是人類表皮因子受體大家族的成員之一，它可參與調控乳腺癌的生長、分化及腫瘤血管的生成，故HER-2陽性者乳腺癌對作用于HER-2位點的靶向化療藥物較敏感[4]；
前期IVIM定量參數與HER-2基因表達相關性的研究并不多，本文旨在研究HER-2陽性浸潤性乳腺癌患者MRI影像多參數特征，為術前準確評估腫瘤HER-2的表達狀態、臨床準確制定及優化乳腺癌患者的治療方案提供幫助。

1.1 一般資料收集中國科學技術大學附屬第一醫院影像中心經病理證實為浸潤性乳腺癌且在我科行磁共振檢查者52例，均為女性患者，年齡27～79歲，平均年齡(50.53±11.21)歲。

納入標準：行MRI檢查前未行任何乳腺病變相關臨床治療，MRI圖像清晰；
行MRI檢查后2周內進行穿刺或手術，病理提示為浸潤性乳腺癌，免疫組化資料齊全者。

1.2 儀器與檢查方法采用GE Discovery MR 750 3.0 T MRI掃描儀，8通道相控陣乳腺專用線圈。受檢者取俯臥位，腳先進，雙手向前伸展，雙側乳腺自然下垂，乳頭位于線圈中心，上胸部貼緊線圈。掃描序列包括：常規三平面定位像掃描及勻場校準掃描、軸位T2WI IDEAL掃描、軸位T1WI掃描、雙乳矢狀位T2WI抑脂掃描、軸位DWI功能成像序列掃描、軸位IVIM功能成像序列掃描及軸位增強掃描；
其中DWI序列掃描參數：TR 2075.0 ms，TE minimum ms，層厚5.0mm，層間隔2.0mm，矩陣128×128，FOV 32cm×32cm，激勵次數為1，掃描時間約1分鐘27秒；
軸位IVIM序列掃描參數：TR 4416.0 ms，TE minimum ms，層厚5.0mm，間隔0.5mm，矩陣128×128，FOV 22cm×22cm，b值為20、40、60、80、100、120、200、400、600、800、1000、1500s/mm2，激勵次數為1、1、1、1、1、1、1、1、1、6、8、8，掃描時間約6分鐘33秒；
軸位增強掃描參數：TR 4.3ms，TE 2.1ms，層厚2.0mm，層間隔 0mm，矩陣320×320，FOV 32 cm×32cm，激勵次數1。先行乳腺MRI 軸位T1WI及T2WI平掃、矢狀位T2WI平掃，隨后使用高壓注射器通過留置針經肘靜脈團注釓噴酸葡胺(Gd-DTPA)，流速2.5mL/s，劑量0.1～0.2mL/kg，之后同樣以2.5 mL/s的速度注射10 ml生理鹽水沖管，注射對比劑與掃描同步進行，增強掃描連續采集8個時相圖像，單期掃描時間52s。

1.3 圖像分析掃描完成后將數據傳至ADW4.6工作站(Advantage Workstation 4.6)；
由兩名主治醫師在工作站進行MRI圖像的閱片及后處理，在Reformat軟件內判斷病灶是否有分葉、毛刺及壞死，在Functiontool軟件內進行DWI-ADC值、IVIM-DWI定量參數及病灶強化曲線類型的測量及判斷。在b=800s/mm2序列中劃定感興趣區(region of interest，ROI)，選擇腫塊實性成分最大層面，ROI盡量選擇腫塊實性部分，測量三次取平均值，軟件自動生成ADC值(表觀擴散系數，反映病灶內水分子擴散受限程度及微循環血流灌注情況)、D值(真性灌注系數，反映病灶內水分子的擴散效應)、D＊值(假性擴散系數，反映體素內微循環灌注分數)及f值(灌注分數，為體素內微循環灌注相關效應占總體擴散效應的比例)。

1.4 病灶強化曲線的判定速升上升型(Ⅰ型)：注射對比劑后，腫塊信號強度呈持續性、逐漸上升性強化；
速升平臺型(Ⅱ型)：注射對比劑150秒后，早期強化率≥90%且強化高峰后強化信號升高或減低不超過10%；
廓清型(Ⅲ型)：注射對比劑150秒后，強化高峰之后強化程度減低超過＞10%[5]。

1.5 HER-2陽性的判定腫瘤組織經免疫組織化學(immunohistochmistry，IHC)法檢測，IHC檢測結果(+++)者，為HER-2陽性；
IHC(-)或(+)者為陰性；
IHC(++)者進一步行熒光原位雜交法 (fluorescenee in situ hybridization，FISH)對HER-2基因擴增狀態進行檢測，將HER-2基因無擴增者劃分為陰性組，有擴增者劃分為陽性組[6]。

1.6 數據處理采用SPSS 25.0軟件統計分析所得數據。計數資料行卡方檢驗。計量資料以的形式表示，所有的計量資料均行正態分布檢驗及方差齊性檢驗，符合正態分布及方差齊者采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布或方差不齊者行非參數檢驗(Mann Whitney U檢驗)進行分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2.1 HER-2表達狀態的判定結果得到HER-2陽性組患者病例數為18，HER-2陰性組患者病例數為34。

2.2 臨床資料HER-2陽性及HER-2陰性組中各有一例病例病理為浸潤性乳腺癌合并低級別導管內癌，因總體病理數較少，未將其剔除。HER-2陽性組有一例病例未做MRI增強掃描。

2.3 HER-2陽性及HER-2陰性患者MRI圖像征象分析兩組患者病灶在強化曲線分型、有無分葉、壞死及毛刺上差異無統計學意義(P＞0.05)。詳細分析結果見表1。

表1 HER-2陽性與HER-2陰性組病例MRI圖像征象比較

2.4 HER-2陽性及HER-2陰性患者MRI定量參數之間的比較IVIM-DWI 定量參數D值平均值及f值平均值在兩組之間差異無統計學意義(P＞0.05)；
DWI-ADC平均值及IVIM-DWI定量參數D＊平均值HER-2陽性組均高于HER-2陰性組，差異有統計學意義(P值分別為0.006、0.022)。詳細分析結果見表2。

表2 HER-2陽性與HER-2陰性組DWI-ADC及IVIM-DWI各定量參數比較

圖1 軸位T2WI，右乳分葉狀稍高信號，其內有高信號囊變區；
圖2～圖5 DWI序列、IVIM序列、ADC圖及D*圖，病灶主體水分子彌散受限，囊變部分無彌散受限；
ADC為低信號，D*值較正常腺體稍低；
圖6～圖7 病灶強化，強化曲線呈速升平臺型；
圖8 病理為浸潤性乳腺癌。

浸潤性乳腺癌是起源于乳腺實質上皮的惡性腫瘤，在臨床上有不同的病理組織學分型，且不同的病理組織學分型與臨床是否手術治療、藥物的選擇及預后有較密切的關系[7]。組織病理學分型的基礎是特異性分子生物標記物的陽性表達[8]。ER、PR、Ki-67及HER-2是臨床常用的乳腺癌特異性分子生物標記物,其中HER-2基因在正常人體中不表達或微量表達，在部分乳腺癌組織中HER-2基因表達為陽性。HER-2與相應受體結合，可對乳腺癌組織的生長、分化進行調控，故HER-2陽性浸潤性乳腺癌對靶向治療、新輔助化療的治療敏感，且患者在化療后行保乳手術成功率也較高[9]。因此，對乳腺腫瘤HER-2基因的表達水平進行準確的評估，對乳腺腫瘤的臨床治療可提供巨大的臨床幫助。

本研究中，HER-2陽性患者組ADC平均值明顯高于HER-2陰性患者組，且差異有統計學意義(P＜0.05)，與呂以東[10]等人的研究結果一致，但與王月波[12]等人的研究結果有偏差；
王月波等人研究結果顯示ADC值與HER-2基因陽性或陰性的表達差異無統計學意義，造成研究結果不一致的原因可能是樣本量不同。HER-2基因陽性表達可促使血管內皮生長因子的表達及促進瘤內新生血管生長的作用，隨著腫瘤新生血管的生長，腫瘤細胞分布密集導致水分子彌散受限[13]；
ADC值是反映組織中水分子擴散情況及組織微循環灌注情況的綜合指標，HER-2表達陽性引起腫瘤組織微循環灌注增加，組織中水分子彌散受限及血流灌注增加共同對腫塊ADC值產生影響，導致HER-2陽性患者ADC值升高；
亦有研究顯示[10-11]，非腫塊型HER-2基因陽性乳腺癌患者ADC值較HER-2陰性者并未明顯減低，可能與病灶的分布較分散有關，非腫塊型病灶內腫瘤組織微血管密度增加不明顯。本研究未將HER-2陽性腫塊型及非腫塊型乳腺癌患者進一步分組分析，這可能會對ADC值的測量產生影響，導致本次研究結果與王月波等人研究結果不一致的原因。本次研究結果顯示，HER-2陽性乳腺癌患者組D＊平均值明顯高于HER-2陰性患者組，且差異有統計學意義，與馬德晶[2、14]等的研究一致。D＊值是單純反映組織微循環灌注情況的指標，HER-2陽性患者中微血管密度增加[15]，組織微循環灌注增加，故HER-2陽性患者組所測得的D＊平均值會顯著高于HER-2陰性患者組；
此結果說明HER-2陽性乳腺癌患者腫瘤組織具有增殖快、血供豐富的特點，臨床如能早期制定準確有效的治療方案，可有效的控制病情發展。在閱讀MRI圖像時，結合ADC值及D＊值可以提高HER-2陽性乳腺癌的診斷準確性，為臨床有效、高效的治療提供幫助。

本研究還存在不足之處：(1)后期繼續收集相關病例，擴大樣本量；
(2)病理類型局限，本次研究對象的病理結果僅有兩例為浸潤性乳腺癌伴導管內癌，其他病理類型如導管內乳頭狀癌、腺癌等并未納入研究；
在后續的研究中，可以收集更多不同病理類型的乳腺癌進行研究。

綜上所述，本研究在前期研究[10、13]的基礎上，同時分析了DWI-ADC值及IVIM各定量參數及非定量參數的特征與HER-2表達之間的關系，其中ADC值及D＊值可以較好的區別HER-2陽性與HER-2陰性乳腺癌，為術前準確評估HER-2的表達水平提供依據，幫助臨床更加及時準確的制定治療方案，有效控制病情，改善患者生活質量及生存率。