基于數據挖掘探析嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的用藥規律

李洋洋， 鄺衛紅

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；
2.廣東醫科大學，廣東東莞 523000）

肝衰竭是肝病治療領域的重點、難點，具有較高的發病率和死亡率[1-2]。肝衰竭患者的治療時間長，治療費用高，目前西醫內科治療對此病尚缺乏特效藥物和手段[3]。臨床研究表明，中醫藥在肝衰竭的治療上具有一定的優勢，可有效改善患者的臨床癥狀，改善肝功能，縮短治療時間，降低并發癥的發生率及死亡率[4-6]。嶺南地區（包括廣東、廣西、海南、香港、澳門等地）因其獨特的地理環境、氣候特點、飲食習慣及文化背景，孕育了具有地方特色的嶺南醫學，該地區肝衰竭患者的中醫藥治療具有一定的嶺南地域特色[7]。本文通過文獻數據挖掘的方法，對嶺南地區肝衰竭用藥規律進行探討，以期為該地區肝衰竭的地域化、規范化治療提供參考。

1.1 文獻來源及檢索以“肝衰竭”“重型肝炎”“重癥肝炎”“急黃”“瘟黃”“肝瘟”等與肝衰竭相關的中、西醫病名，結合“中醫”or“中藥”or“中西醫結合”or“湯”or“方”or“丸”等與中醫藥相關的檢索詞，采用“主題詞”搭配“自由詞”的方式，在中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫、萬方數據庫中進行檢索。檢索范圍為各庫建庫起始年至2022 年8 月。文獻類型包括期刊論文、碩博士論文。

1.2 文獻的篩選文獻的納入標準：①采用中醫藥或中西醫結合治療肝衰竭的文獻，包括臨床研究、專家經驗等；
②文獻中的患者來源于廣東、廣西、海南、香港、澳門等嶺南地區；
③文獻中的治療對象符合《肝衰竭診治指南（2018 年版）》[8]中的診斷標準；
④文獻中所涉及的病例根據2018 年肝衰竭診治指南[8]評判為治療有效，或為終末期肝病模型、序貫器官衰竭評分較治療前有所改善者；
⑤文獻中處方所涉及的中藥用法用量等準確、完整；
⑥中醫治療方法為中藥內服，中藥劑型包括湯、丸、散、丹、顆粒劑等，膏方除外；
⑦多次復診，則取其首診處方納入。

文獻的排除標準：①綜述類、理論探討類、動物實驗類、會議論文類、個案報道類文獻；
②記錄不完整、表達不規范、有方名但缺乏具體藥物的文獻；
③治療措施同時包含有中藥內服及中藥外用（如灌腸、穴位貼敷、沐足）、中成藥靜滴、針灸者；
④治療結局不清晰或患者未見好轉的文獻；
⑤治療對象為小于14 歲的兒童或妊娠期婦女；
⑥重復發表的文獻只選擇1 篇，2 篇或2 篇以上所載方與藥完全相同的文獻，僅取其中1篇。

1.3 數據的采集錄入及規范化處理運用Microsoft Excel 2013 建立方藥數據庫，錄入信息包括方名、藥物組成等主要信息。采取雙人錄入交叉核對方式，以確保數據的準確性。錄入后將數據導入古今醫案云平臺Web 服務端，并對中藥名稱、功效、性味、歸經等進行規范化處理。具體參照《中藥學》[9]、《中華人民共和國藥典（2020 版）》[10]、《中華本草》[11]、《中藥大辭典》[12]。

1.4 數據統計方法古今醫案云平臺是中國中醫科學院中醫藥信息研究所臨床應用與健康管理研究室研發出來的可用于中醫醫案數據采集、管理、分析、利用等的技術工具。本研究應用古今醫案云平臺Web 服務端所提供的數據分析功能，進行中藥的頻數統計、關聯規則分析、復雜網絡分析。

2.1 文獻檢索情況本研究共納入合格文獻58篇，涉及中藥內服方58 首、中藥142 味，總用藥次數為552次。

2.2 藥物功效分類按中藥功效分類，涉及的142 味中藥可分為18 種。占比居前4 位的分別為清熱藥（25.00%）、利水滲濕藥（19.93%）、補益藥（14.67%）、活血化瘀藥（9.78%），累計頻率為69.38%。其中，清熱藥以清熱涼血藥（占清熱藥的43.49%）和清熱解毒藥（占清熱藥的29.00%）為多，補益藥以益氣健脾藥為主（占補益藥的66.67%）。其他種類的藥物累計頻率為30.62%，包括攻下藥（4.89%）、理氣藥（4.17%）、消食藥（3.62%）、止血藥（3.62%）、解表藥（3.44%）、溫里藥（3.08%）、化痰藥（2.17%）、化濕藥（1.81%）、開竅藥（1.09%）、祛風濕藥（1.09%）、收澀藥（0.90%）、平抑肝陽藥（0.18%）、熄風止痙藥（0.18%）、止咳平喘藥（0.18%）。結果見圖1。

圖1 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的藥物功效分類構成圖Figure 1 Constituent diagram of therapeutic-action categories of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.3 用藥頻數分析58 首處方涉及中藥142 味，使用總頻次為552 次。其中使用頻次≥10 次的中藥共有13 味，居前6 位的中藥依次為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術、丹參，結果見表1。

表1 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的藥物頻次及劑量分布（頻次≥10次）Table 1 Distribution of the frequency and dosage of the herbs with the frequency ≥10 times for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

此外，58 首處方中出現嶺南道地藥材18 種，累計使用頻次為55 次，累計頻率為9.96%，常用的有白花蛇舌草、田基黃、豨薟草、廣藿香、雞骨草、溪黃草等，結果見表2。

表2 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療所使用的嶺南道地藥材Table 2 Distribution of the Lingnan genuine regional herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.4 藥物的性味及歸經分析142 味中藥的四氣中以微寒藥物最多，出現頻次為160次；
五味以苦味為主，出現頻次達324 頻次；
藥物歸經主要歸肝、脾、胃經，涉十二經（圖2）。

圖2 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的藥物性味及歸經分析的雷達圖Figure 2 Radar chart of the nature，flavor and meridian tropism of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.5 藥物的關聯規則分析設置置信度≥0.70，支持度≥0.15，對142 味中藥進行關聯規則分析。支持度是藥物A與藥物B在所有方劑中同時出現的概率；
置信度是指在出現藥物A的處方中藥物B同時出現的概率；
提升度反映了關聯規則中A與B的相關性，提升度＞1 且越高表明A 與B 之間正相關性越高。結果共得到14 個中藥嶺南地區肝衰竭患者治療的藥物組合，支持度居前3 位的分別是赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，結果見表3。

表3 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的藥物關聯規則分析Table 3 Association rules of the herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

2.6 藥物的復雜網絡分析對142 味中藥進行復雜網絡分析，設置邊權重為10，得到嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的核心藥物，包括茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術、甘草、丹參、白花蛇舌草、茜草、郁金，共10味，結果見圖3。

圖3 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的核心藥物復雜網絡展示圖Figure 3 Graph of complex network analysis for the core herbs for the treatment of liver failure patients from Lingnan area

根據肝衰竭患者的臨床表現，可將其歸屬中醫學的“急黃”“瘟黃”“肝瘟”等范疇。對于肝衰竭的中醫病因病機，歷代醫家均有闡述，如《金匱要略》提出“黃家所得，從濕得之”，《諸病源候論》則云“脾胃有熱，谷氣郁蒸，因為熱毒所加，故卒然發黃，心滿氣喘，命在頃刻，故云急黃也”，《沈氏尊生》則言“天行疫病以致發黃者，俗謂之瘟黃，殺人最急”，《張氏醫通》則曰“諸黃雖多濕熱，然經脈久病，不無瘀血阻滯也?！爆F代醫家中，諶寧生認為本病的病因病機在于“毒”“瘀”二字[13]；
周仲瑛認為，濕熱疫毒侵襲為重型肝炎的主要病因，瘀熱相搏為其基本病理狀態[14]；
毛德文提出急黃的“毒邪病因”學說，認為“毒”為病變之因，“痰”“瘀”為病變之本[15]；
張赤志認為，“濕熱、瘀熱、虛”貫穿重型肝炎的始終[16]。由上可知，肝衰竭的中醫病因病機較復雜，涉及濕、熱、毒、瘀、痰、虛等諸方面。

3.1 從藥物功效分類、性味歸經分析嶺南地區肝衰竭患者的治療大法從58 首治療嶺南地區肝衰竭患者方劑的用藥統計結果可知，清熱藥、利水滲濕藥、補益藥、活血化瘀藥最常用，四者累計頻率達69.38%。其中，清熱藥以清熱涼血藥和清熱解毒藥為多見，補益藥以益氣健脾藥為主，反證了嶺南地區肝衰竭患者的主要病理因素為濕、熱、正虛、血瘀。嶺南地區肝衰竭患者的濕、熱、正虛、血瘀病機特點，與嶺南地區獨特的自然氣候、地理環境及當地人群體質特征、生活習慣、飲食起居等密切相關。嶺南地區地處南方沿海，屬于亞熱帶季風海洋氣候，該地區夏季長，冬季不冷，又常年多雨，氣候炎熱潮濕。嶺南地區特有的炎熱潮濕的氣候環境直接或間接影響嶺南人的生理功能及病理變化，使得濕邪和熱邪成為嶺南地區患者的病因病機特點。嶺南地區居民長期居住在嶺南多濕環境下，加之嶺南人喜飲涼茶冷飲，又喜食生猛海鮮等，內外濕邪易合而為患，日久損傷人體脾胃，形成嶺南人脾虛濕蘊的病理體質特征[17]。此外，嶺南地區地處國家開放前沿，生活節奏較快，工作競爭激烈，嶺南地區居民易氣滯血瘀。

本數據挖掘結果顯示，142 味藥中的清熱藥居首位，占25.00%，其中又以清熱涼血藥和清熱解毒藥為主，赤芍、牡丹皮、梔子、白花蛇舌草、黃芩為主要藥物，提示嶺南地區肝衰竭治療常用清熱法，多用清熱涼血解毒藥。利水滲濕藥居第2 位，占19.93%，以利濕退黃藥茵陳、虎杖等最為常用，這與嶺南地區多濕多熱的氣候環境密切相關，炎熱潮濕的外在環境直接或間接造就了嶺南肝衰竭患者的濕熱體質。補益藥居第3位，其中以益氣健脾藥白術、甘草、黃芪等為主，提示脾虛為嶺南地區肝衰竭的重要病機。多濕多熱的外在環境、貪涼喜冷的飲食習慣導致嶺南地區肝衰竭患者容易出現脾虛的體質特征，故用藥上尤其需注重顧護中焦脾胃?；钛鏊幘拥?位，提示血瘀也是嶺南地區肝衰竭患者的重要病理因素。氣為血之帥，氣行則血行，氣虛無力推動血行易生瘀，氣滯也易生瘀，故治療嶺南肝衰竭患者需重視益氣行氣、活血化瘀中藥的應用。

從四氣五味來看，嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的用藥以藥性偏平和的苦微寒類藥物為主，可達到清熱祛濕而不損傷脾胃的目的?？嗪鍩犷愃幬锎簏S、梔子、黃芩等的平均劑量均在10 g左右，可見醫家治療嶺南地區肝衰竭患者用藥劑量上較審慎。所用藥物的歸經以歸肝、脾、胃經為主，提示其治療秉承“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”的治未病原則，注重肝脾同調。

3.2 嶺南地區肝衰竭患者中藥治療的主要藥物分析142 味藥物中，使用頻次居于前6 位的分別為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術、丹參；
復雜網絡分析得到的核心藥物為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術、甘草、丹參、白花蛇舌草、茜草、郁金。其中，茵陳苦辛微寒，有清熱利濕、利膽退黃之功；
赤芍可清熱涼血、散瘀。茵陳與赤芍合用可針對嶺南地區肝衰竭患者“濕、熱、瘀”之病機；
現代藥理學研究結果表明，茵陳、赤芍具有保肝、利膽作用[18-19]，可作為嶺南地區肝衰竭患者治療的首選藥物。梔子、大黃、白花蛇舌草清熱瀉火解毒，可針對嶺南肝衰竭“熱”之病機。丹參、茜草、郁金活血化瘀，可針對嶺南肝衰竭“瘀”之病機。白術、甘草益氣健脾，可針對嶺南肝衰竭“虛”之病機。

3.3 嶺南地區肝衰竭患者治療的常用藥物配伍規律藥物的關聯規則分析結果顯示，嶺南地區肝衰竭治療的常用藥對有赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，提示清熱藥與利水滲濕藥為最常見的配伍方式。赤芍味苦酸微寒，入肝經血分，善清瀉肝火、清熱涼血。汪承柏臨證治療瘀熱型重型肝炎常重用赤芍[20]。茵陳質輕味辛入氣分。赤芍與茵陳二藥配伍，可實現氣血同調。大黃配茵陳、梔子配茵陳，皆取茵陳蒿湯之意；
梔子清瀉三焦，通利小便，開前陰之出路；
大黃蕩滌腸胃，推陳致新，開后陰之出路。大黃配茵陳、梔子配茵陳，可令濕熱瘀滯分別從二便分消。其他配伍規律包括益氣健脾藥與利水滲濕藥的配伍（白術-茵陳、甘草-茵陳）、活血化瘀藥與清熱涼血藥的配伍（丹參-赤芍）、活血化瘀藥與利水滲濕藥的配伍（郁金-茵陳）、溫里藥與利水滲濕藥的配伍（附子-茵陳）等。

3.4 嶺南道地藥材的運用58 首處方142 味中藥涉及嶺南道地藥材18 種，累計頻率為9.96%，可見治療嶺南地區肝衰竭常使用其道地藥材。嶺南地處亞熱帶，雨水陽光充足，植物生長茂盛，嶺南中草藥種類豐富。嶺南道地藥材的白花蛇舌草，味甘、淡，性涼，有清熱、解毒、利濕之功效，用于肝衰竭甘涼清熱而不傷脾胃?，F代藥理學研究結果表明，白花蛇舌草具有抗炎抗氧化、免疫調節作用[21]。田基黃又稱地耳草，性味甘、苦、微寒，可利濕退黃、清熱解毒、消腫散瘀，用于急、慢性肝炎等的治療效果顯著。國醫大師鄧鐵濤教授常用田基黃治療黃疸指數高的患者，鄧老認為本品利濕退黃而不傷陰，兼有抑制肝炎病毒之效[22]。雞骨草味甘、微苦，性涼，歸肝、胃經，具有清熱解毒、利濕退黃、疏肝止痛之功；
溪黃草味苦，性寒，歸肝、膽、大腸經，可清熱利濕、利膽退黃、涼血散瘀，主治急性黃疸型肝炎。嶺南名老中醫邱健行認為，雞骨草、溪黃草均為清肝膽濕熱、退黃之佳品，常將二者作為藥對用于治療急慢性黃疸型肝炎，其治療病毒性肝炎的驗方“五虎湯”即含有這兩味藥[23-24]。其他如半枝蓮、葉下珠、土茯苓等，也是治療嶺南地區肝衰竭常用的清熱解毒藥，該類藥物甘寒而無敗胃之弊。

綜上所述，嶺南地區肝衰竭患者的中藥治療以清熱涼血解毒藥、利水滲濕藥、益氣健脾藥、活血化瘀藥為主，注重顧護中焦脾胃，其核心藥物為茵陳、赤芍、大黃、梔子、白術、丹參、甘草、白花蛇舌草、茜草、郁金，常用藥對為赤芍-茵陳、大黃-茵陳、梔子-茵陳，清熱藥與利水滲濕藥常配伍出現。此外，治療上，常用嶺南道地藥材如白花蛇舌草、田基黃、雞骨草、溪黃草等，甘寒清熱而不敗胃。