乏力\頭暈4個月,加重伴發熱\咳嗽\黑便7天

病歷摘要

患者,男,61歲,因“乏力、頭暈4個月,加重伴發熱、咳嗽、黑便7天”入院。病人4個月前無誘因出現面色蒼白、乏力、疲倦、食欲減退、活動后感心悸、氣促,服中藥效果欠佳(具體不詳),以后漸出現頭暈,7天前感發熱,體溫達38℃伴咳嗽、咳白色痰,黑便成形,1次/日。在我院急診檢查血象示血紅蛋白69 g/L,紅細胞1.54×1012/L,白細胞2.1×109/L,血小板31×109/L,4個月來體重下降10 kg。無胸痛,無醬油樣尿。既往史、個人史、家族史無特殊。

體格檢查 體溫38℃,脈搏94次/分,呼吸19次/分,血壓105/60 mm Hg。發育正常,營養中等,貧血貌,神清,雙下肢散在出血點,全身淺表淋巴結無腫大,結膜蒼白,鞏膜無黃染,鏡面舌,頸軟,氣管居中,甲狀腺不大,胸骨無壓痛,左下肺可聞及少許濕啰音,心界不大,心率94次/分,心律整齊,各瓣膜未聞及病理性雜音,腹軟,無壓痛,肝脾未觸及,病理反射未引出,雙下肢無水腫。

實驗室檢查 血紅蛋白68 g/L,紅細胞1.54×1012/L,白細胞2.6×109/L,中性0.80,淋巴0.20,紅細胞平均體積138.2 fL,紅細胞平均血紅蛋白量(MCH)44.2 pg,紅細胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)0.342,血小板41×1O9/L,網織紅細胞O.018,血細胞比容(HCT)0.21,尿常規無異常,糞常規:隱血(++),未發現寄生蟲卵。酸溶血試驗、蔗糖水試驗可呈陰性?？谷饲虻鞍自囼?Coombs試驗)(-)。紅細胞沉降率(血沉,ESR)不增快?？垢稍锞C合征A(SSA)、抗干燥綜合征B(SSB)、抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體(dsDNA)均(-)。X線胸片示:左下肺肺炎。B超示:前列腺增大,肝、脾、膽、雙腎無異常。骨髓穿刺示:增生減低,粒系/紅系比例為2.1/1,粒系占O.40,見核右移現象,大量中毒顆粒,紅系占0.19,可見類巨幼變現象、豪-周小體。未發現巨核細胞,血小板罕見,余未見異常。

入院診斷 貧血待查:再生障礙性貧血?

第一次查房(入院第3天)

實習醫師 匯報病史如上。

住院醫師 本例特點:①男性,61歲,有乏力、頭暈、活動后感心悸、氣促等貧血癥狀;②發熱、咳嗽、黑便,皮膚有出血點;③消瘦;④體檢貧血貌,舌呈鏡面舌,左下肺有濕啰音;⑤輔助檢查示:全血細胞減少(紅細胞、血紅蛋白、白細胞、血小板均減少),呈大細胞性貧血,紅細胞平均體積、MCH明顯高于正常值。X線胸片示:左下肺肺炎。第1次骨髓象:增生減低,紅系比例正常,但紅系具有巨幼樣變。未見巨核細胞,血小板少見。余檢查無異常。根據上述特點,診斷首先應考慮再生障礙性貧血(簡稱再障)。但病人鏡面舌,大細胞性貧血,骨髓非造血細胞無增多等難以用再障解釋,請上級醫師指導。

主治醫師 同意住院醫師歸納的特點,全血細胞減少是指外周血象中,血液的3種有形成分(紅細胞、白細胞、血小板)減少,它并不是1種疾病,而是許多種疾病累及骨髓造血或外周血液成分所致。既可由血液病,也可由非血液病引起。

引起全血細胞減少的機制,目前認為可能有下述幾種:①病態成分在骨髓中的浸潤:常見的疾病,如非白細胞增多性白血病、骨髓異常增生綜合征(MDS)、多發性骨髓瘤、骨髓轉移瘤、惡性組織細胞增生病、骨髓纖維化等;②造血干細胞先天不足或后天受損:見于先天性的范可尼綜合征,后天受損如再生障礙性貧血,分原發性和繼發性(繼發于放射線照射、藥物及化學因素和病毒感染等);③缺乏某種造血原料:見于巨幼細胞性貧血和嚴重的缺鐵性貧血;④血細胞破壞過多:系統性紅斑狼瘡(SLE)、脾功能亢進、陣發性睡眠性血紅蛋白尿(PNH);⑤少見的情況:常為多因素引起,見于某些細菌、真菌和人類免疫缺陷病毒(HIV)感染。引起全血細胞減少最常見的疾病是再生障礙性貧血、急性低增生性白血病、MDS、PNH。結合病史分析如下。

再生障礙性貧血 病人有乏力、頭暈、活動后感心悸、氣促等貧血癥狀,左下肺肺炎、黑便、皮膚有出血點,全血細胞減少(紅細胞、血紅蛋白、白細胞、血小板均減少)。第1次骨髓象:增生減低、紅系比例正常,但紅系具有巨幼樣變。未見巨核細胞,血小板少見。上述癥狀和實驗室檢查傾向再障的診斷。但病人有鏡面舌,大細胞性貧血,網織紅細胞無減少,骨髓紅系細胞呈巨幼變,淋巴細胞比例不高,非造血細胞無增加。建議多部位骨髓穿刺排除此病。

急性低增生性白血病 本病多見于老年人,進展緩慢,臟器般多不腫大,外周血可見三系細胞減少,未見或僅見少量原始細胞。骨髓增生常減低,故易與再障相混淆。本例骨髓細胞檢查未發現白血病細胞,故可排除急性低增生性白血病。

骨髓異常增生綜合征 這是一組源于造血干細胞變異所致的造血功能異常,表現為無效造血的疾病。多見于老年人,臨床表現為難治性貧血,外周血可全血細胞減少。骨髓象示:增生活躍,三系異常增生。紅系可見巨幼樣改變及多核或碎核等畸形。末梢血中出現有核紅細胞和巨大紅細胞,粒系可呈原始粒細胞增多,成熟粒細胞分葉一過多。顆粒缺如、減少或增多,巨核細胞數目正?；蛟龆?可出現原始、幼稚和小巨核細胞。本例雖有全血細胞減少,紅系細胞呈巨幼變,但無三系病態造血?？蓹z測維生素B12濃度或試驗性維生素B12葉酸治療,若有效,可排除此病。

陣發性睡眠性血紅蛋白尿 本病為后天獲得性紅細胞膜異常,即對補體溶血作用異常敏感所致的持續性血管內溶血,在體液偏酸性時最為明顯,如睡眠時。臨床上有血管內溶血、血紅蛋白尿、皮膚黏膜蒼白、鞏膜黃染、部分發作病人可有輕度肝脾大。本病不僅累及紅細胞也可同時累及白細胞及血小板,使白細胞及血小板減少。此種病人血紅蛋白尿發作輕重、頻度等各病例之間很不相同,其臨床表現亦不同,如頻發組多只為貧血,而不發作組多呈全血細胞減少且不伴黃疸等。本例雖有全血細胞減少,但網織紅細胞計數不高,蔗糖試驗、酸化血清試驗陰性?？膳懦瞬?。

脾功能亢進 臨床特點為脾臟腫大,伴有貧血,白細胞減少、血小板減少或全血細胞減少等癥狀。骨髓增生活躍或明顯活躍伴有不同程度的成熟受阻?？梢姷椒秩~核粒細胞減少,巨核細胞成熟障礙等。脾切除后癥狀得以緩解消失。脾臟大小與血細胞的關系:脾臟大小與血細胞數目并非絕對呈負相關,但總的來說,脾臟越大,脾功能亢進程度亦越重。本例雖有全血細胞減少,但無脾大、骨髓無增生活躍,伴1～3系成熟阻滯,且不能解釋大細胞性貧血、鏡面舌,故可排除本病。

教授 同意上述分析。如果用常見病不能解釋病人的全血細胞減少,應考慮到一些少見、罕見的引起全血細胞減少的疾病。

轉移瘤 病人為老年男性,短期內消瘦,體重下降明顯,需排除腫瘤性疾病,如前列腺癌、肺癌、胃癌和腎癌等,易發生骨髓轉移,外周血中可呈全血細胞減少。貧血程度不一,可分為小細胞低色素或正色素性貧血。白細胞數正?；蚪档?。血小板數大多減低,外周血中可見幼紅、幼粒細胞。造成血液學上改變的原因為由于癌轉移在骨髓中排擠了正常造血組織,癌細胞攝取一些營養物質亦可引起營養性造血障礙。某些腫瘤引起失血(胃腸道、子宮頸癌等的出血)亦是造成貧血的一個原因。少數病人尚可伴有明顯的骨髓纖維化,此外,應用化療或放療也是導致血細胞減少的另一因素。由于腫瘤破壞了血液骨髓屏障及體內產生髓外造血,故外圍血可出現幼紅、幼粒細胞。對無原因的貧血,血象出現幼紅、幼粒細胞,特別是有骨骼疼痛時應考慮本病的可能。骨髓穿刺及活體檢查等將有助于明確診斷,須行胸部、腹部CT,消化道檢查、前列腺檢查、骨髓活檢排除腫瘤性疾病。

惡性組織細胞病 本病是組織細胞惡性增生性疾病。臨床特點為發熱,肝、脾、淋巴結多腫大,全血細胞減少。起病多急驟。面色蒼白和衰竭癥狀顯著。以發熱、貧血、肝脾大多見。進行骨髓、淋巴結或其他組織穿刺物或活檢檢查,能找到相當數量的惡性組織細胞。本病雖有全血細胞減少,但無發熱。肝、脾、淋巴結多腫大,骨髓未找到惡性組織細胞。故可排除。

系統性紅斑狼瘡 本病是一種自身免疫性疾病。臨床早期表現可僅有一個器官受損,如關節、皮膚、血液、腎臟、心臟、肝、脾等,以皮膚、關節多見。但任何器官的癥狀皆可為本病的早期表現。全身癥狀以發熱為主。晚期可有多器官、系統受累,包括中樞神經系統變化。本病血液學改變以貧血最普遍,半數病人白細胞減少,約1/4病人有全血細胞減少。本病人雖有發熱、全血細胞減少,但無多器官系統受累,且老年人,紅細胞沉降率不增快,抗SSA、SSB、dsDNA均陰性?？膳懦瞬?。

缺鐵性貧血 極少數嚴重病人可出現全血細胞減少,貧血呈小細胞低色素性貧血:紅細胞平均體積<80 fL,紅細胞平均血紅蛋白量<26 pg,紅細胞平均血紅蛋白濃度<0.31;紅細胞有明顯低色素形態;骨髓鐵染色顯示骨髓小?？扇捐F消失,鐵粒幼紅細胞<15%,血清鐵蛋白14 μg/L。但本例是大細胞性貧血,骨髓有巨幼紅細胞增多,故缺鐵性貧血的可能性不大。

巨幼細胞性貧血 貧血是常見癥狀,發病緩慢,但血紅蛋白降至一定臨界值時貧血發展速度顯著加快,來診時大多呈現中、重貧血。約20%的病人表現為全血細胞減少。老年人可達50%。感染發生率為14%～86%,一些病人有明顯出血。多伴消化道癥狀,如食欲欠佳、惡心、腹脹、腹瀉,并有舌痛、舌質紅、舌乳頭萎縮或消失,表面光滑。

維生素B12缺乏時可有神經系統癥狀,如脊髓后側束變性,表現為下肢對稱性深部感覺和振動感消失,嚴重者出現共濟失調、步態異常。亦可出現周圍神經病變和精神抑郁癥狀。葉酸缺乏可引起情感改變。紅細胞呈大卵圓形改變,紅細胞平均體積>100 fL,中性粒細胞分葉過多,5葉者>5%或6葉者>1%,骨髓有核細胞增生,“核幼漿老”的巨幼紅細胞>10%。而本例具有全血細胞減少、鏡面舌、大細胞性貧血,骨髓有巨幼紅細胞增多等特征與該病符合。

為明確診斷,建議作如下檢查:①檢測維生素B12、葉酸濃度、鐵蛋白測定;②換部位骨髓穿刺、骨髓活檢;③必要時可用維生素B12、葉酸試驗性治療。

第二次查房(入院第10天)

住院醫師 按照教授查房意見,我們給病人檢查鐵蛋白573 μg/L(正常值16～323 μg/L),維生素B12為0(正常值187～1 059 ng/L),葉酸5.5 pg/L(正常值2.9～18.7 pg/L)。鋇劑灌腸:結腸未見器質性病變。胃鏡:慢性胃炎,幽門螺桿菌(-)。胸、腹部CT:未見腫瘤病灶。第2次骨髓片示:增生活躍,粒系/紅系比例為2.1:1,粒系占0.40,見核右移現象,大量中毒顆粒,紅系占0.29,可見類巨幼變現象,豪-周小體。巨核細胞4個,血小板少見。骨髓活檢示:造血面積不少。甲狀腺功能正常。根據目前資料,該病例能否確診,請老師指導。

教授 本例可以診斷為巨幼細胞性貧血,診斷標準:①貧血癥狀。②多伴消化道癥狀,如食欲欠佳、惡心、腹脹、腹瀉,并有舌痛、舌質紅、舌乳頭萎縮或消失,舌表面光滑。③維生素B12缺乏時可有神經系統癥狀,如脊髓后側束變性,表現為下肢對稱性深部感覺和振動感消失,嚴重者出現共濟失調、步態異常,亦可出現周圍神經病變和精神抑郁癥狀。葉酸缺乏可引起情感改變。④血細胞形態紅細胞呈大卵圓形改變,紅細胞平均體積>100 fL,伴缺鐵時細胞中心淡染白細胞和血小板常減少,中性粒細胞分葉過多,5葉者>5%或6葉者>1%,骨髓有核細胞增生,“核幼漿老”的巨幼紅細胞>10%,應注意這類細胞在用葉酸或維生素B12治療24小時后即可消失。⑤血清葉酸濃度<6.91 mmol/L(<3 ng/ml),紅細胞葉酸濃度<227 mmol/L(100 ng/ml)(放射免疫法測定)是診斷葉酸缺乏癥的重要指標。⑥血清維生素B12濃度(放射免疫法)<74 pmol/L(<100 ng/ml)是診斷維生素B12缺乏的重要指標,維生素B12吸收試驗(Schilling試驗)可確定維生素B12缺乏的原因。⑦診斷性治療葉酸100 μg口服或維生素B12 5 μg肌內注射,1次/日,共10天,如用藥4～6日后網織紅細胞上升,有助于相應診斷。本例病人有全血細胞減少,貧血呈大細胞性,骨髓有巨幼紅細胞增多,檢測維生素B12為0,故可診斷為維生素B12缺乏的巨幼細胞性貧血。

住院醫師 為什么巨幼細胞性貧血會表現為全血細胞減少?本病的治療及預后請老師指導。

主治醫師 巨幼細胞性貧血約80%病人主要表現為單純貧血,但也有20%的病人以全血細胞減少為首發表現,50%的老年病人表現為全血細胞減少?？赡苁桥c葉酸或維生素B12嚴重缺乏導致粒系、紅系、巨核系細胞生成障礙有關,另一方面骨髓呈增生象,與存在無效性紅細胞、粒細胞和血小板生成(髓內溶血)也有關。

本病的治療:①病因治療:祛除病因,治療原發病。改變不合理的飲食結構和烹調習慣,嬰幼兒要及時添加輔食,孕婦應鼓勵多食新鮮蔬菜和動物蛋白質或強化食品,治療胃腸道疾病。停用對氨基水楊酸鈉、新霉素等影響維生素B12吸收的藥物,對長期口服苯妥英鈉、避孕藥者可給予葉酸預防性治療。②補充治療:維生素B12的補充。一般營養不良性維生素B12缺乏者可給予維生素B12 100 μg,肌內注射,1次/日,2周后改為每周2次,共4周或直到血紅蛋白恢復正常,以后宜100 μg,1次/日,維持治療至病因被祛除,有神經系統癥狀者劑量應稍大,但神經系統癥狀>1年者難以恢復。缺乏內因子所致的惡性貧血和全胃切除者需終身維持治療。維生素B12無明顯不良反應,偶見過敏反應。在治療過程中因血細胞大量增多,細胞外鉀轉移到細胞內,血鉀可突然降低,故應預防性補充鉀鹽。亦有報道,在用藥過程中出現血小板性血栓栓塞和尿酸升高導致腎臟損害的情況,應予重視。維生素B12治療后如療效欠佳,要考慮合并缺鐵以及維生素B1、維生素B6、維生素C缺乏的可能。葉酸缺乏者予葉酸5 mg口服,3次/日,直至血象恢復正常。腸道吸收不良者可用甲酰四氫葉酸鈣(CF,亞葉酸鈣)3～6 mg,肌內注射,1次/日,直至貧血和病因被糾正。應用葉酸拮抗藥如大劑量甲氨蝶呤治療急性白血病時,為預防葉酸缺乏,應在用藥后2～6小時開始給予CF 6～12 mg,肌內注射,每6小時1次,共3天。

上述用葉酸或維生素B12治療有效者在用藥后48～72小時網織紅細胞開始上升,1周時達到高峰,接著血紅蛋白開始升高,2周內白細胞和血小板恢復正常,4～6周血紅蛋白恢復正常。

值得注意的是,葉酸缺乏與維生素B12缺乏常?；ハ嘤绊?同時存在,如葉酸缺乏性貧血中約1/3病人伴維生素B12缺乏,這種情況如僅用葉酸治療血象可能改善,但神經系統損害會加重。故有人主張巨幼細胞性貧血在不能確定是何種因素缺乏時,聯合應用葉酸和維生素B12效果可能更好。預后:巨幼細胞性貧血明確診斷后給予相應補充,可治愈。

最后診斷

巨幼細胞性貧血。

后記

病人自確診之日起給予維生素B12 500 μg,肌內注射,1次/日,1周左右血小板、白細胞恢復正常,血紅蛋白漸上升,1周后改為隔日1次。第20天血紅蛋白完全恢復正常。以后每周肌內注射2次,以增加儲備。

專家評析 對于不典型巨幼細胞性貧血,當與再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征不易鑒別時,注意細胞形態學改變,如外周血涂片及骨髓中出現巨紅細胞及巨幼紅細胞是診斷本病的重要參考;血清葉酸及B12測定具有確定診斷的意義;葉酸(或)維生素B12治療有效具有鑒別診斷的作用。