早產兒喂養不耐受危險因素的Meta,分析

唐靈玲,楊棋,鄧淑霞,胡靜,羅鋒,劉敏,李潤

(1.西南醫科大學 護理學院,四川 瀘州 646000;2.西南醫科大學附屬中醫醫院 新生兒科,四川 瀘州 646000)

早產兒是指胎齡<37周的新生兒[1],全球每年約有1500萬名早產兒出生[2],我國早產兒發生率逐年上升,且病死率達12.7%～20.8%[3]。由于早產兒先天神經系統、胃腸動力和消化吸收功能發育不成熟,在胃腸營養建立過程中易發生喂養不耐受。早產兒喂養不耐受(feeding intolerance,FI)是常見的消化系統癥候群,是指在腸內喂養后出現奶汁消化障礙,如嘔吐、腹脹、胃潴留等[4-6]。FI的發生易導致達到完全胃腸營養時間延長和靜脈營養相關性膽汁淤積等并發癥的發生率提高[7],嚴重者還可發生壞死性小腸結腸炎(necmtizing entemcolitis,NEC)。因此,有效防治FI可提高早產兒的生存質量。目前,國內外關于FI危險因素的研究眾多,但部分研究尚存爭議。故分析FI的危險因素十分必要。本研究對FI危險因素的相關研究進行Meta分析,旨在為早產兒早期臨床干預提供可靠證據。

1.1 檢索策略 計算機檢索The Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、知網、萬方、維普和中國生物醫學文獻數據庫中關于FI影響因素的相關研究。檢索時限為建庫至2022年10月。英文數據庫以(“infant premature” OR “infant* preterm” OR “neonatal prematurity”) AND (“feeding difficulties” OR “feeding intolerance” OR “feed intolerance”) AND (“risk factor” OR “relevant factor” OR “correlative factor”OR “pathogenic factor”)為檢索詞。中文數據庫以(“早產兒”OR“未成熟兒”)AND(“喂養不耐受”OR“喂養困難”)AND(“影響因素”OR“危險因素”OR“相關因素”)為檢索詞。

1.2 納入與排除標準 納入標準:(1)研究類型為隊列、病例對照、橫斷面研究的中英文文獻;(2)研究對象為早產兒;(3)FI的診斷標準參照早產兒喂養不耐受臨床診療指南(2020)[5]。排除標準:(1)重復發表;(2)信息不全或無法獲取OR值和95%CI;(3)非中英文文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 由2名評價人員獨立進行,如遇分歧則尋求第三方意見,資料提取內容包括作者、年份、地區、研究類型、樣本量及影響因素等指標。

1.4 質量評價 由2位評價人員獨立評價后進行交叉審核,若有分歧則尋求第三方意見。隊列研究和病例對照研究用紐卡斯爾-渥太華量表評價[8],滿分為9分,0～3分、4～6分、7～9分分別為低、中、高質量研究;橫斷面研究用美國衛生保健質量和研究機構推薦的質量評價標準[9],包含11個條目,滿分11分,0～3分、4～7分、8～11分分別為低、中、高質量研究;本研究不納入低等質量研究。

1.5 統計學處理 采用RevMan 5.2進行Meta分析。(1)對所納入研究數據進行轉換[10]并建立數據庫;(2)I2<50%表示納入研究間無異質性,采用固定效應模型進行效應量合并;I2≥50%表示納入研究間存在異質性,需進行敏感性分析以判斷異質性來源,采用隨機效應模型進行效應量合并;(3)計算合并OR值及95%CI,繪制森林圖,當單個影響因素分析納入文獻數≥10篇則繪制漏斗圖。

2.1 文獻檢索及篩選結果 檢索獲文獻3021篇,剔除重復1405篇,通過閱讀文題、摘要和全文后納入定性分析21篇[6,11-30](中文18篇、英文3篇),研究對象7244例,最終進行定量合成分析20篇。

2.2 納入研究的基本特征及質量評價 納入定性分析的21篇中,病例對照研究16項[6,11-24,30]、隊列研究2項[28-29]、橫斷面研究3項[25-27],納入研究的質量均在中等及以上,見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價(n=21)

2.3 Meta分析結果 共納入21項研究,研究[28]提到的因素其他研究均未涉及,無法合并,最終納入Meta分析的研究共20項[6,11-27,29-30]。21項研究共累計29個變量,其中臍帶異常、低鉀、產前使用抗生素、輸血、小于胎齡、肺炎、配方奶喂養、腦損傷和IGF-1水平低僅1項研究涉及,最終進行Meta分析的變量為20個。

2.3.1 出生體重 10項研究[6、11-13、15、17、20、22-23、30]涉及出生體重,I2=77%、P<0.0001,采用隨機效應模型,結果顯示出生體重是FI的保護因素[OR=0.99,95%CI(0.98,1.00),P=0.05]。

2.3.2 胎齡 10項研究[12,14,17,19,21-22,24-25,27,29]涉及胎齡,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示胎齡是FI的保護因素[OR=0.53,95%CI(0.39,0.72),P<0.001]。

2.3.3 出生窒息 7項研究[6,12,17-18,22-23,25]涉及出生窒息,I2=79%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示出生窒息是FI的危險因素[OR=2.1,95%CI(1.26,3.50),P=0.004]。

2.3.4 PDA 2項研究[12-13]涉及PDA,I2=71%、P=0.06,采用隨機效應模型,結果顯示PDA與FI不相關[OR=2.37,95%CI(0.62,9.06),P=0.21]。

2.3.5 呼吸暫停 2項研究[18,26]涉及呼吸暫停,I2=0%、P=0.69,采用固定效應模型,結果顯示呼吸暫停是FI的危險因素[OR=3.71,95%CI(2.61,5.03),P<0.001]。

2.3.6 宮內窘迫 4項研究[16,21,24,27]涉及宮內窘迫,I2=0%、P=0.89,采用固定效應模型,結果顯示宮內窘迫是FI的危險因素[OR=6.18,95%CI(3.20,11.93),P<0.001]。

2.3.7 宮內感染 3項研究[12,15,17]涉及宮內感染,I2=0%、P=0.66,采用固定效應模型,結果顯示宮內感染是FI的危險因素[OR=2.09,95%CI(1.39,3.13),P<0.001]。

2.3.8 胎盤異常 4項研究[18,21,25,27]涉及胎盤異常,I2=70%、P=0.02,采用隨機效應模型,結果顯示OR=3.48,95%CI(1.47,8.23),P=0.004。經敏感性分析發現,郭麗敏等[18]研究是異質性來源,可能與該研究的設計與其他3項研究間存在方法學異質性,排除該研究后,各研究間無異質性(I2=0%、P=0.66),采用固定效應模型,結果顯示胎盤異常是FI的危險因素為[OR=5.25,95%CI(2.60,10.60),P<0.001]。

2.3.9 胃損傷 2項研究[18,24]涉及胃損傷,I2=23%、P=0.25,采用固定效應模型,結果顯示胃損傷是FI的危險因素[OR=2.11,95%CI(1.31,3.40),P<0.001]。

2.3.10 RDS 2項研究[15,17]涉及RDS,I2=0%、P=0.85,采用固定效應模型,結果顯示RDS是FI的危險因素[OR=2.21,95%CI(1.38,3.54),P=0.001]。

2.3.11 呼吸機使用 6項研究[11-12,15,17,20,26]涉及呼吸機使用,I2=0%、P=0.95,采用固定效應模型,結果顯示呼吸機使用是FI的危險因素[OR=4.23,95%CI(3.00,5.96),P<0.001]。

2.3.12 甲基黃嘌呤類藥物使用 7項研究[6,11,14-15,17,22,24]涉及甲基黃嘌呤類藥物使用,I2=26%、P=0.23,采用固定效應模型,結果顯示甲基黃嘌呤類藥物使用是FI的危險因素[OR=2.87,95%CI(2.12,3.86),P<0.001]。

2.3.13 開奶延遲 5項研究[16,20,22-24]涉及開奶延遲,I2=78%、P=0.001,采用隨機效應模型,結果顯示開奶延遲是FI的危險因素[OR=1.15,95%CI(1.00,1.32),P=0.04]。

2.3.14 排便延遲 4項研究[11,13,20,23]涉及排便延遲,I2=73%、P=0.01,采用隨機效應模型,結果顯示排便延遲是FI的危險因素[OR=1.04,95%CI(1.00,1.08),P=0.05]。

2.3.15 圍生期感染 5項研究[6,21-22,26-27]涉及圍生期感染,I2=87%、P<0.001,采用隨機效應模型,結果顯示OR=3.72,95%CI(1.12,12.34),P=0.03。經敏感性分析發現,黃希等[6]研究是異質性來源,可能與該研究的納入對象均為<34周早產兒與其他4項研究間存在人群異質性有關,排除該研究后,各研究間無異質性(I2=42%、P=0.16),采用固定效應模型,結果顯示圍生期感染是FI的危險因素[OR=7.83,95%CI(4.95,12.38),P<0.001]。

2.3.16 產前使用糖皮質激素 4項研究[21,23,26-27]涉及產前使用糖皮質激素,I2=0%、P=0.98,采用固定效應模型,結果顯示為產前使用糖皮質激素是FI的保護因素[OR=0.13,95%CI(0.08,0.21),P<0.001]。

2.3.17 敗血癥 2項研究[11,14]涉及敗血癥,I2=0%、P=0.99,采用固定效應模型,結果顯示敗血癥是FI的危險因素[OR=2.04,95%CI(1.20,3.46),P=0.009]。

2.3.18 性別 2項研究[6,25]涉及性別,I2=0%、P=0.39,采用固定效應模型,結果顯示性別是FI的危險因素[OR=2.33,95%CI(1.23,4.42),P=0.009]。該結果與以往研究結果存在差異,需以后開展大樣本前瞻性研究證實。

2.3.19 低氧血癥 2項研究[19,25]涉及低氧血癥,I2=0%、P=0.76,采用固定效應模型,結果顯示低氧血癥是FI的危險因素[OR=6.87,95%CI(3.16,14.96),P<0.001]。

2.3.20 多胎 2項研究[11,15]涉及多胎,I2=0%、P=0.72,采用固定效應模型,結果顯示多胎是FI的危險因素[OR=1.88,95%CI(1.21,2.93),P=0.005]。

2.4 發表偏倚分析 繪制倒漏斗圖并對Meta分析中納入研究數量≥10項者進行發表偏倚分析,結果顯示倒漏斗圖不對稱,可能存在發表偏倚。

3.1 早產兒FI的保護因素 本研究顯示,高出生體質量、胎齡和產前使用糖皮質激素是FI的保護因素。因新生兒胃動素及促胃液素分泌水平隨胎齡增加而升高,胎齡越小其激素分泌越少。有研究[31]顯示,糖皮質激素能促進胎兒器官發育和成熟,人工合成的糖皮質激素既能促進胎兒肺成熟,還能促進胃、腸等器官的發育成熟,從而減少FI的發生。臨床工作中需加強對有早產兒風險孕婦的隨訪,加強孕期產前保健及孕婦健康知識宣教,以減少未成熟兒出生率,由此避免或減少FI的發生。

3.2 早產兒FI的危險因素

3.2.1 感染 本研究顯示,宮內感染、圍生期感染、敗血癥等均為FI的危險因素。早產兒免疫系統發育不成熟,且住院期間需支持治療而進行一些侵入性操作,增加了感染機會。既往研究[32]顯示,感染性疾病會引起機體IL-6、I-L8和TNF-α等細胞因子升高,這些因子作用于早產兒不成熟和不發達的神經系統,影響其腦腸軸,造成腸道菌群紊亂、增殖細胞加速凋亡,導致FI的發生。在臨床工作中應謹慎進行侵入性操作,且及時發現并控制其感染傾向,減少因感染導致的相關病癥,提高患兒的生存質量。

3.2.2 缺氧 本研究顯示,宮內窘迫、胎盤異常、出生窒息、低氧血癥、RDS、呼吸暫停等情況和胃損傷是FI的危險因素。低氧時機體會啟動保護性機制,體內的血液重新分配,保護重要器官的血流供應,而胃腸道血流會急劇下降。缺血缺氧極易引起腸黏膜受損、腸蠕動減慢,在缺氧情況下更容易發生FI[33]。臨床工作中,醫護人員中應對患兒可能的缺氧情況有預見性,及時發現并改善其缺氧癥狀,避免因缺氧造成一系列器官損傷。

3.2.3 呼吸機使用 機械通氣包括有創和無創通氣,無創通氣易引起腹內壓增高;有創通氣長期使用氣管插管,易引起食管下括約肌松弛,增加胃液反流的發生;吸氣峰壓及呼氣末正壓過大,導致心輸出量減少、周圍器官灌注降低,而消化道對缺血缺氧尤為敏感,低灌注導致腸黏膜受損、腸蠕動減慢,從而發生FI。臨床中應加強呼吸機的規范使用,掌握其準確的臨床使用指征。對使用機械通氣的患兒,密切觀察其腸鳴音情況,必要時使用鼻胃管回抽腹腔內氣體,從而減少FI的發生。

3.2.4 甲基黃嘌呤類藥物使用 甲基黃嘌呤類典型藥物有中樞興奮藥咖啡因和平滑肌松弛藥茶堿,該類藥物可刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、食欲減退等癥狀,使消化道蠕動減慢,引起FI。有研究[34]表明,早產兒腸道微生物群中鏈球菌和羅氏菌的相對豐度與喂養不耐受和氨茶堿的使用呈正相關,使用氨茶堿可顯著增加FI的發生。氨茶堿用藥安全范圍小,在臨床診治用藥過程中,監測有效血藥濃度,嚴格遵守用藥指針,以減輕藥物不良反應對患兒的影響。亦可選較氨茶堿不良反應少,治療量安全范圍較大的枸櫞酸咖啡因。

3.2.5 開奶延遲、排便延遲、多胎和性別 既往研究[35-36]顯示,母乳喂養的早產兒其FI和NEC的發生率更低,出生后盡早開奶能促進早產兒的胃腸道成熟,胃腸激素分泌、胃電生理活動成熟、胃腸道動力加強。早產兒胃腸激素分泌不足,胃腸道功能弱、動力差、消化酶含量低易引起排便延遲。多胎妊娠宮腔內壓較高,易發生胎膜早破,且多胎剖宮產率更高,術中使用麻醉藥會減弱胎兒腸蠕動,延長出生后排便和開奶時間,導致FI的發生。臨床工作中,應倡導首選母乳喂養,盡早開奶,在條件允許的情況下,應在生后3d內盡可能地開始胃腸喂養;對于排便延遲和多胎早產兒加強腹部癥狀的觀察,必要時可適當使用促胃動力藥。另外,本研究合并結果亦顯示,性別為FI的危險因素,與以往大部分研究結果存在差異,且僅納入合并兩項研究,需后續開展大樣本前瞻性研究予以證實。

3.3 其他 本研究納入的文獻在人群、方法學等方面存在一定的異質性。部分危險因素涉及的研究極少,無法進行數據的合并,對結局產生不同程度的影響,故此Meta分析結果仍須進一步驗證。

本研究聚焦于FI的影響因素進行Meta分析,結果顯示其危險因素共計16項,醫務人員可根據上述結果和患兒具體情況制定個性化方案,以減少FI的發生。