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張穎 徐意 李紅凱 金孝博 嚴玉萍 譙鳳英
小兒鼻炎是兒童耳鼻咽喉科的常見病、多發病，以鼻塞（交替性或持續性）、流涕（清或濁涕）為主要癥狀，常伴有頭脹頭痛、耳鳴耳閉等癥[1]。通常以發病急緩和病程長短為依據，可劃分為急性鼻炎、慢性鼻炎以及過敏性鼻炎。
小兒單純性鼻炎是急性上呼吸道感染未經徹底治療，遷延不愈所導致的并發癥。鼻炎的持續發作時，由于鼻塞而出現頭痛、頭暈、失眠、記意力減退、注意力分散等癥狀，會給小兒的學習、身心健康帶來不利影響。
小兒鼻炎片是北京同仁堂的原研藥，其處方來源于20 世紀70年代的北京友誼醫院，在臨床上應用歷史近50 載。作為市場上唯一一種專用于治療小兒鼻炎的中成藥，因其應用安全、療效確切、質量穩定、使用方便，被收入國家醫保目錄及多省市醫保藥目錄內。為進一步考察小兒鼻炎片治療小兒慢性單純性鼻炎的臨床療效和安全性，以辛夷鼻炎丸為對照的隨機多中心臨床試驗在以天津中醫藥大學第一附屬醫院為組長單位的多家單位同時啟動并實施。
本病例來源于天津中醫藥大學第一附屬醫院、湖南省中醫藥大學第一附屬醫院、黃岡市中心醫院、荊州市中醫醫院、濟寧醫學院附屬醫院、邯鄲市中醫院、淄博市中心醫院、廊坊市中醫醫院、濰坊市中醫院、漯河市中醫院共10 家醫院，320 例小兒慢性單純性鼻炎，采用區組隨機化方法，分為觀察組240 例，對照組80 例。
2.1 符合慢性單純性鼻炎的診斷標準者。標準參照《耳鼻咽喉頭頸外科學》[1](田永泉主編，人民衛生出版社，2013年第8 版)的有關內容制定：發病特點為鼻腔黏膜腫脹、分泌物增多、無明確致病微生物感染、病程持續數月以上或反復發作。癥狀：（1）鼻塞：①間隙性：白天、夏季、勞動或運動時減輕，夜間、靜坐、寒冷時加重；
②交替性：變換側臥方位時，兩側鼻腔阻塞隨之交替。居下位的鼻腔阻塞，居上位者則通氣。（2）多涕一般為黏液涕，繼發感染時可有膿涕；
有時可有頭痛、頭昏、咽干、咽痛；
閉塞性鼻音、嗅覺減退、耳鳴和耳閉塞感不明顯。（3）檢查（前鼻鏡檢查）：①鼻腔黏膜充血，下鼻甲腫脹，表面光滑，柔軟，富于彈性，探針輕壓之凹陷；
探針移開后立即復原，對減充血劑敏感；
②分泌物較粘稠，主要位于鼻腔底、下鼻道或總鼻道。
2.2 符合肺經風熱證的中醫證候診斷標準者。標準參照《中醫耳鼻喉科病證診斷療效標準》（中醫藥管理局，標準號：ZY/T 001.6-1994）制定：主癥為流涕多色白或微黃、鼻塞；
次癥為頭痛、咳嗽、咳痰；
鼻鏡檢查可見鼻黏膜充血，鼻甲腫大；
舌苔薄白，脈浮數。凡具備主癥全部以及“次癥或檢查”任意一項，結合舌脈方可診斷本證型。
2.3 年齡為3~10 歲者；
2.4 受試者及其監護人簽署知情同意書者。
3.1 萎縮性鼻炎、藥物性鼻炎、變異性鼻炎等慢性鼻炎癥者。
3.2 一周內使用（包括口服及外用）抗鼻炎藥、同類功效的中藥、或同類治療作用的非藥物療法（例如針灸、理療等）者。
3.3 合并有心、腦、肺、肝（ALT≥1.5 倍正常值上限）和造血系統等嚴重原發性疾病的患者；
3.4 對方案中使用的藥物過敏，或者過敏體質者；
3.5 研究者預計依從性差或不能配合者；
3.6 1 個月內參加過其他臨床試驗者。
觀察組：小兒鼻炎片，口服，3~5 歲的兒童每次服3 片，6~10 歲每次服用5 片，1 日3 次；
辛夷鼻炎丸模擬劑，口服，3~5 歲兒童每次14 粒（成人單次用量的1/3），6~10 歲每次20 粒（成人單次用量的1/2），1 日3 次。
對照組：辛夷鼻炎丸，口服，3~5 歲兒童每次14粒（成人單次用量的1/3），6~10 歲每次20 粒（成人單次用量的1/2），1 日3 次；
小兒鼻炎片模擬劑，口服，3~5 歲的兒童每次服3 片，6~10 歲每次服用5片，1 日3 次。
合并用藥規定：合并感染時可用抗感染治療；
除方案規定的藥物外，試驗期間禁止使用其他治療慢性鼻炎的中、西藥物及其他療法。
對患兒于0d、28d 進行疾病癥狀和檢查結果的評價，填寫《慢性單純性鼻炎疾病癥狀和檢查結果評分表》。
安全性觀測：可能出現的不良反應，用藥后隨時觀察、一般體檢項目、血常規（RBC、WBC、Hb、PLT）、尿常規+沉渣鏡檢（尿蛋白、尿比重、白細胞、紅細胞、管型、上皮細胞）、肝功能（ALT、AST、TBil、GGT、ALP）、腎功能（Scr、BUN）、心電圖等。
6.1 主要療效指標
疾病療效愈顯率，根據“慢性單純性鼻炎疾病癥狀和檢查結果評分表”中所有項目的評分評定，標準如下：
①治愈：癥狀消失，鼻鏡檢查結果正常；
②顯效：癥狀、鼻鏡檢查結果減分率≥50%；
③有效：癥狀、鼻鏡檢查結果減分率＜50%；
④無效：癥狀、鼻鏡檢查結果無改善或加重。
注：計算公式(尼莫地平法)為：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%；
愈顯率=痊愈率+顯效率。
6.2 次要療效指標
中醫證候療效評價采用“慢性單純性鼻炎疾病癥狀和檢查結果評分表”中主癥及次癥項評分評定，標準如下：
①臨床痊愈：中醫證候積分減少≥95%；
②顯效：中醫證候積分減少≥70%；
③有效：中醫證候積分減少≥30%；
④無效：中醫證候積分減少＜30%。
注：計算公式（尼莫地平法）為：[（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分]×100%。
單項癥狀（鼻塞、鼻涕，頭痛、咳嗽、咳痰）、鼻鏡檢查結果療效判定標準如下：
①消失：單項癥狀或鼻鏡檢查結果降低為0分；
②改善：單項癥狀或鼻鏡檢查結果計分降低一個或兩個級別；
③不變：單項癥狀或鼻鏡檢查結果無改善或加重。
對定量數據，描述例數、均數、標準差、最小值、中位數、最大值、上四分位數（Q1）、下四分位數（Q3）、95%置信區間（95%CI）。各處理組間的比較，采用t 檢驗。若考慮協變量的影響，根據數據類型的不同，采用協方差分析。
對定性數據，描述各種類的例數及其所占的百分比。計數資料各處理組組間的比較，用χ2檢驗、Fisher 精確概率法；
等級資料整體間比較，采用Wilcoxon 秩和檢驗。若考慮到中心或其他因素的影響，采用CMH χ2檢驗或Logistic 分析。時序資料，采用log-rank 檢驗。
所有統計計算均用SAS v9.2 統計分析軟件進行，假設檢驗均采用雙側檢驗，除特別說明外，各組間比較檢驗水準α=0.05。
觀察組240 例，后因故脫落1 例，故觀察組239例，對照組80 例。入選時兩組病例在性別、年齡、病程、病情程度、中醫證候、西醫體征及實驗室指標方面比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
治療28d 后，觀察組痊愈率為10.88%、顯效率為56.49%，愈顯率為67.36%；
對照組痊愈率為10.00%、顯效率為55.00%，愈顯率為65%?？紤]中心因素影響，兩組疾病療效的等級療效、愈顯率的組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。
表1 慢性單純性鼻炎（肺經風熱證）總療效比較（例，%）
中醫證候療效：治療28d 觀察組中醫證候療效痊愈率為17.99%，顯效率35.15%，愈顯率53.14%；
對照組中醫證候療效痊愈率12.50%，顯效率33.75%，愈顯率46.25%?？紤]中心因素影響，兩組中醫證候療效的等級療效、愈顯率的組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。兩組中醫證候積分和治療前后自身變化情況比較，差異均有顯著統計學意義（P＜0.05）。
表2 慢性單純性鼻炎（肺經風熱證）中醫證候療效比較（例，%）
中醫單項癥狀：治療28d 單項癥狀療效總改善率：鼻塞觀察組為79.92%、對照組為81.25%；
鼻涕試驗組為81.17%、對照組為80.00%；
頭痛觀察組為73.03%、對照組為81.84%；
咳嗽觀察組為78.22%、對照組為73.91%；
咳痰觀察組為78.86%、對照組為78.95%。單項癥狀療效總改善率的組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
鼻鏡檢查：治療28d 鼻鏡檢查結果總改善率：黏膜腫脹觀察組為73.32%、對照組為69.12%；
黏膜充血觀察組為65.91%、對照組為60.87%；
鼻甲肥大觀察組為60.48%、對照組為55.88%。鼻鏡檢查結果療效的總改善率兩組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。
嚴重不良事件：本試驗未發生死亡事件，未發生嚴重不良事件。
不良事件：觀察組入組240 例，其中5 例發生5例次不良事件，發生率為2.08%，包括上呼吸道感染、尿常規白細胞計數增高、惡心；
對照組入組80例，發生1 例1 例次的不良事件，發生率為1.25%，不良事件為惡心。兩組間不良事件發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。不良事件嚴重程度均為輕度。不良反應：不良反應試驗組未發生，對照組發生1 次1例次，發生率1.25%，不良反應為惡心。兩組不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。
臨床試驗過程中，共脫落病例16 例，脫落率為5%。
近年來，由于空氣污染等問題，兒童鼻炎發病率逐年上升，嚴重影響患兒的生活質量甚至生長發育。在西醫對于變應性鼻炎的治療中，給患兒使用糖皮質激素出現副作用的可能性很大，而對慢性單純性鼻炎多采取手術方法治療，導致病程長、疾病遷延不愈，對患兒的身心發展會造成很大的不利影響。故如何縮短病程、減輕患兒痛苦和家長負擔仍然是患兒家長、臨床醫生關注的問題。故本研究采用隨機、雙盲、雙模擬、多中心臨床研究，評價小兒鼻炎片對小兒慢性單純性鼻炎的作用，以求其在治療兒童慢性單純性鼻炎上提供確定證據。治療前，兩組受試者人口學資料(年齡、年齡段、身高、體重，性別、民族、等)、疾病相關資料(既往史、過敏史、療前用藥、體格檢查等)、有效性基線資料(基線的疾病積分和評分、中醫證候積分和、單項癥狀和鼻腔檢查結果評分)等組間差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。
在本次臨床試驗選擇對照藥時，因用于兒童鼻炎的相同功效藥品缺如，故在眾多成人藥品中選擇了與小兒鼻炎片功能主治類似的辛夷鼻炎丸作為對照藥。本試驗將疾病療效愈顯率作為主要療效指標，觀察組與對照組組內治療前后變化差異均有統計學意義，表明小兒鼻炎片和辛夷鼻炎丸治療小兒鼻炎均有良好的療效。
從本次觀察組間比較結果看，觀察組疾病療效愈顯率為67.3%，對照組為65%，兩組具有一定的差異，但此差異不顯著，未顯示出統計學意義。既往研究[2]顯示，辛夷鼻炎丸治療成人慢性鼻炎的疾病療效愈顯率為68%，這與本次研究結果相差無幾，表明本次結果可信度高。另外，在中醫證候療效和鼻鏡檢查結果（黏膜腫脹、黏膜充血、鼻甲肥大）方面，試驗組療效略高于對照組表明兩組具有；
但此差異不顯著。
本試驗小兒鼻炎片與辛夷鼻炎丸療效接近，分析考慮如下：
①小兒鼻炎片與辛夷鼻炎丸功能主治各有側重，短期使用療效接近。小兒鼻炎片主要成分為藁本、防風、白芷、蒼耳子（去刺炒）、蓼大青葉、蒲公英、升麻、甘草等，功效主治為：散風，清熱，用于小兒慢性鼻炎。辛夷鼻炎丸主要成分為辛夷、薄荷、紫蘇葉、廣藿香、蒼耳子、鵝不食草、板藍根、山白芷、防風、魚腥草、菊花、三叉苦等，功能主治為：祛風宣竅、清熱解毒，用于風熱上攻、熱毒蘊肺所致的鼻塞、鼻流清涕或濁涕、發熱、頭痛；
慢性鼻炎、過敏性鼻炎、神經性頭痛見上述證候者。兩種成藥均有通竅祛風的藥物，辛夷鼻炎丸藥味組成較多，祛風、清熱的作用都較強，而小兒鼻炎片以散風為主，清熱為輔，均適于慢性單純性鼻炎(肺經風熱證)的治療，短期使用療效接近。②本次試驗的受試者整體年齡偏小，可能存在病情反饋不準確問題。本試驗入組患兒平均年齡均為7 歲左右，對自身病痛的表達能力與成人相比較差，本試驗有效性評價指標包含鼻塞、鼻涕、頭痛等主觀癥狀評價，病情反饋不準確影響研究者對于病情和療效的判斷。
小兒鼻炎片方中藁本、白芷、防風祛風除濕；
蒼耳子宣通鼻竅；
蓼大青葉；
蒲公英清熱解毒；
升麻升舉陽氣，引藥入經；
甘草調和諸藥———諸藥合用，清熱散風、宣通鼻竅，能改善由于“肺經風熱”證而出現的鼻塞、頭痛、流涕、打噴嚏等癥。由于小兒慢性單純性鼻炎病程較長，患兒往往需要長期用藥，考慮到小兒臟腑嬌嫩、形氣未充，治療肺系疾病應中病即止，不宜長期過用宣發、苦寒之藥，小兒鼻炎片組方較為溫和。且該品種用法用量明確，依據年齡劃分，能夠有效避免使用成人藥的用藥劑量不合理等問題，降低小兒用藥風險，小兒長期使用安全。
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