原發性腎病綜合征患兒合并肺炎的病原學特點及抗感染藥物分析

張 楠,莫小蘭,魏雪芹,李三妮,東 蕾,趙宜樂*

(1.河北醫科大學附屬河北省兒童醫院藥學部,河北 石家莊 050031;2. 廣州醫科大學附屬廣州市婦女兒童醫療中心藥學部,廣東 廣州 510623;3.河北醫科大學第四醫院兒科,河北 石家莊 050001)

原發性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是一組原發于腎小球的具有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、伴或不伴有水腫和高脂血癥的臨床綜合征。PNS患兒的感染風險增加,可能與血清IgG濃度降低、特異性抗體的合成能力受損及免疫抑制劑治療等因素有關,其中,肺炎是常見的感染性疾?。?］。肺炎常發生于上呼吸道感染的情況下,PNS患兒宿主防御機制受損,病毒、細菌或其他病原體在此時容易侵襲下呼吸道,從而觸發免疫應答,引起炎癥。PNS患兒合并肺炎發病率高,常見致病微生物種類繁多,病原學評估在治療過程中發揮著至關重要的作用。本研究對263例PNS患兒合并肺炎的病原學特點和和抗感染藥物進行回顧性分析,旨在為臨床診療提供理論依據,為兒童抗感染治療策略提供用藥參考。

1.1一般資料 河北省兒童醫院2015年1月—2021年4月期間共收治3 015例原發性腎病綜合征患兒,其中合并肺炎者263例,發生率為8.7%。納入本研究的263例患兒住院期間均明確診斷為原發性腎病綜合征和肺炎。

本研究經河北省兒童醫院醫學倫理委員會批準通過。

1.2方法 采用回顧性分析方法,記錄患兒的性別、年齡、臨床分型、病理類型、免疫抑制劑給藥方案、抗感染藥物、實驗室和微生物學數據(血液、鼻咽拭子、痰液、支氣管肺泡灌洗液的細菌或真菌培養結果,病毒核酸檢測,藥敏結果,二代測序結果等)。

2.1一般情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,初發PNS合并肺炎者144例,復發PNS合并肺炎者119例;男性197例,女性66例;病原學陽性87例;重癥肺炎35例。初發PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下108例,5歲及以上36例;復發PNS患兒合并肺炎的年齡:5歲以下53例,5歲及以上66例。

2.2臨床及病理類型 263例PNS患兒依據臨床表現分型,251例為單純型,12例為腎炎型;依據治療效果判斷,頻復發型20例,激素依賴型2例,激素耐藥型22例,即難治性腎病綜合征44例,其他219例均為激素敏感型腎病綜合征;33例患兒行腎穿刺活檢術明確病理類型,其中微小病變22例,局灶節段性腎小球硬化5例,不典型膜性腎病4例,系膜增生性腎小球腎炎1例,C1q腎病1例。

2.3免疫抑制劑應用情況 復發PNS的119例患兒均有糖皮質激素用藥史,其中,僅應用糖皮質激素未聯合其他免疫抑制劑者90例,糖皮質激素聯合應用其他免疫抑制劑者29例,只聯合應用1種免疫抑制劑者13例,先后聯合應用2種免疫抑制劑者11例,先后聯合應用3種免疫抑制劑者4例,先后聯合應用4種免疫抑制劑者1例。其中,他克莫司18例,環磷酰胺11例,嗎替麥考酚酯7例,環孢素7例,利妥昔單抗3例,咪唑立賓3例,西羅莫司2例。

2.4初發PNS合并肺炎的病原學結果 初發PNS合并肺炎者144例,病原學陽性41例,病原學結果主要以肺炎支原體和流感病毒為主,其他致病原主要為副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見呼吸道病毒,病原學結果見表1。包括:肺炎支原體13例,流感病毒12例,副流感病毒4例,流感病毒合并肺炎支原體3例,肺炎鏈球菌2例,呼吸道合胞病毒2例,腺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并副流感病毒1例,偏肺病毒1例,呼吸道合胞病毒合并流感病毒1例,呼吸道合胞病毒合并肺炎支原體1例。

表1 病原學結果

2.5復發PNS合并肺炎的病原學結果 復發PNS合并肺炎者119例,病原學陽性46例,病原學結果主要以流感病毒為主,其次為肺炎支原體,混合感染的病原體類型以病毒-非典型病原體混合感染、病毒-細菌混合感染為主,真菌感染不容忽視,病原學結果見表1。包括:流感病毒16例,肺炎支原體8例,流感病毒合并肺炎支原體2例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎支原體2例,呼吸道合胞病毒2例,曲霉菌2例,卡氏肺囊蟲2例,肺炎鏈球菌合并耶氏肺孢子菌2例,肺炎鏈球菌1例,副流感病毒1例,鼻病毒、流感病毒合并肺炎衣原體1例,流感病毒、肺炎支原體合并肺炎鏈球菌1例,鼻病毒合并流感病毒1例,流感病毒合并鮑曼不動桿菌1例,肺炎支原體合并腺病毒1例,諾卡菌1例,社區相關性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus,CA-MRSA)1例,CA-MRSA合并副流感病毒1例。

2.6抗感染治療情況 納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,病原學陽性87例,這部分患兒初始經驗性覆蓋可能的病原體,病原學結果回報后,調整為目標性抗感染治療,臨床應用抗菌藥物存在過度治療現象。未獲得病原學結果的176例患兒,則經驗性抗感染治療,治療過程中出現抗菌藥物品種選擇和用法用量不合理、無指征聯合用藥等問題,應用的抗菌藥物包括青霉素類(苯唑西林、哌拉西林、阿洛西林)、頭孢菌素類(頭孢唑林、頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢噻肟)、β-內酰胺酶抑制劑復方制劑(阿莫西林/克拉維酸、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)、碳氫霉烯類(厄他培南、亞胺培南、美羅培南)、大環內酯類(紅霉素、阿奇霉素)、糖肽類(萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧)等。

PNS是兒科常見的腎小球疾病,它是由于腎小球基底膜對血漿蛋白通透性增加、大量血漿蛋白自尿中丟失而導致的一系列病理生理改變的一種臨床綜合征。感染是PNS患兒常見的并發癥,肺炎是常見的感染類型。本研究中,初發PNS合并肺炎的患兒病毒檢出率較高,可能與5歲以下患兒占比例較高有關。病毒是5歲以下兒童社區獲得性肺炎的最常見病因［2-3］,包括甲型和乙型流感病毒、副流感病毒(通常是3型)［4］、呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒等常見呼吸道病毒。肺炎支原體在5歲及以上兒童中比在較年幼兒童中更常見［5］,但學齡前社區獲得性肺炎患兒中肺炎支原體感染患病率正逐漸上升［6］。

復發PNS合并肺炎的患兒流感病毒檢出率最高,臨床常見的流感病毒通常是甲型和乙型流感病毒,肺炎是流感的重要并發癥,尤其是有高危因素的患兒,高危因素包括:5歲以下兒童(尤其是2歲以下),以及因服用糖皮質激素或其他免疫抑制劑而致免疫功能受損的患兒［7-8］。無論是否有高危因素,流感患兒都可繼發細菌感染(最常由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起),可能特別嚴重且快速致命,發生重癥流感的兒童應高度懷疑合并細菌感染［9-10］。

復發PNS患兒因治療原發病需服用糖皮質激素和其他免疫抑制劑,各種各樣的免疫抑制因素使患兒容易發生肺炎,且一旦發生往往病情進展迅速,抗感染治療是臨床面臨的棘手問題。如果有基礎疾病或藥物治療改變免疫系統使其發生肺炎的風險增加,免疫系統的變化不僅導致常見病原體感染風險增加,而且導致通常致病力較弱的機會性病原體的感染風險增加,這部分人群應被視為免疫缺陷［11］。納入本研究的263例PNS合并肺炎患兒,重癥肺炎35例,包括6例初發PNS患兒和29例復發PNS患兒,可見,免疫缺陷者重癥肺炎的比例更高。本研究中,復發PNS患兒合并肺炎的致病原不僅包括常見呼吸道致病原,還包括真菌、諾卡菌等機會性感染致病原,病原學構成相比初發PNS合并肺炎存在一定差異。與此同時,社區獲得性肺炎中有CA-MRSA,院內獲得性肺炎中有流感病毒合并耐碳青霉烯的鮑曼不動桿菌感染,耐藥菌感染也應引起警惕。

PNS合并肺炎患兒在使用高蛋白結合率的抗菌藥物時,常出現因給藥劑量不足導致抗感染治療效果不佳,從而更換或聯用其他類別抗菌藥物治療。兒科常用的高蛋白結合率的抗菌藥物有頭孢曲松、苯唑西林、厄他培南、替考拉寧等,PNS患兒往往合并低蛋白血癥,這種特殊的病理生理狀態可影響抗菌藥物的藥代動力學/藥效學參數［12］。血清白蛋白水平會影響高蛋白結合率抗菌藥物的表觀分布容積和清除率,低蛋白血癥可使游離藥物濃度升高,從而增大其清除率,同時,抗菌藥物的表觀分布容積增大,進一步降低血藥濃度。越來越多的重癥感染因為特殊的病理生理變化導致抗菌藥物的體內過程和健康人有很大差異,造成常規用法用量治療效果不好,需要通過治療藥物監測來實現個體化精準治療。對PNS患兒這個特殊群體,在選擇這類抗菌藥物時,臨床應關注抗菌藥物的血藥濃度是否達標,然而,有些藥物還未常規開展血藥濃度監測,應特別重視個體化給藥方案的制定與調整。

對PNS合并重癥肺炎的患兒存在過度治療現象,有些臨床醫生常把敏感菌當作耐藥菌過度治療,則必然導致抗菌藥物的過度使用、增加選擇壓力、承受更多不良反應、助長細菌耐藥趨勢、增加醫療費用。重癥感染不一定由耐藥菌引起［13-14］,重癥感染指感染引起器官功能障礙和(或)衰竭,與致病微生物的毒力和機體的過度炎癥反應有關,與致病微生物的耐藥性無關。對重癥感染初始經驗性治療要早期、及時和充分,但在病原學診斷明確后,應立即改為敏感和針對性強的窄譜抗菌藥物,努力做到抗感染治療到位而不越位［15-16］。

肺炎的理性治療在于充分治療的同時避免過度治療,明確病原學診斷扮演著舉足輕重的作用。免疫缺陷宿主繼發肺炎病情兇險,病原學構成復雜,混合感染相對多見。病原學分析應首先從常見的呼吸道病原體入手,結合前期治療反應,將影像學的改變和宿主因素、臨床特點結合起來,還應盡早進行各種機會性病原體的檢查,爭取盡早建立正確的病原學診斷［17］。PNS患兒合并肺炎的病原學分析應綜合考慮病情嚴重程度、病原傾向性、耐藥危險因素以及特殊人群特點,有針對性的選擇抗感染治療策略。