強直性脊柱炎危險因素分析

蔣 唱 殷松樓 周冬梅 周 勤

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)是一種高致殘率疾病，以侵犯脊柱、骶髂關節為特點。我國AS患病率為0.20%～0.54%[1]。臨床上主要表現為炎性腰背痛，早期特征較為隱匿，隨著疾病的發展，炎癥部位骨形成增加，最終導致關節畸形甚至關節功能的喪失[2]。目前AS的發病機制不明，國內外對于AS的危險因素研究較少，人們無法較好地預防此病的發生發展，本研究通過比較AS與健康人群的臨床及實驗室資料，探討AS發生的危險因素，為該病的防治提供依據。

1.1 一般資料 回顧性選取2018年1月至2021年11月在徐州醫科大學附屬醫院風濕免疫科住院的128例AS患者作為病例組，男性69例，女性59例。納入標準：①符合1984年修訂的紐約AS診斷標準[3]者；
②首次在我院確診為AS者；
③病歷資料完整者；
④年齡>18歲者。排除標準：①合并其他自身免疫性疾病者，如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等；
②合并感染及腫瘤者；
③嚴重肝腎功能不全者。同期選擇與病例組相匹配的健康體檢者110例作為對照組，對照組排除標準同上。

1.2 方法 收集入選患者的臨床資料，包括年齡、性別、身高、體質量、收縮壓、舒張壓，并計算身體質量指數(body mass index，BMI)。血生化指標如血常規、肝腎功能及腫瘤標志物如甲胎蛋白、癌胚抗原。入選患者均于空腹狀態下采集肘靜脈血，于院內檢驗科檢測各項生化指標。先進行單因素分析，然后對單因素分析篩選出的差異具有統計學意義的因素進行多因素logistic回歸，并分析其對AS發生的預測價值。

2.1 兩組對象臨床資料及實驗室指標比較 與對照組比較，病例組舒張壓、中性粒細胞、血小板、單核細胞、紅細胞分布寬度、血小板/淋巴細胞比值、單核細胞/淋巴細胞比值、中性粒細胞/淋巴細胞比值、堿性磷酸酶和甲胎蛋白較高，白蛋白、空腹血糖、淋巴細胞計數、總膽紅素和癌胚抗原較低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組對象臨床資料及實驗室指標比較

2.2 多因素logistic回歸分析 以是否發生AS為因變量(發生AS=1，未發生=0)，將差異有統計學意義的指標(舒張壓、空腹血糖、紅細胞分布寬度、血小板/淋巴細胞、單核細胞/淋巴細胞、中性粒細胞/淋巴細胞、堿性磷酸酶、白蛋白、總膽紅素、甲胎蛋白、癌胚抗原)作為自變量(均為連續變量，連續賦值)，采用輸入法進行多因素logistic回歸分析，結果顯示，甲胎蛋白(OR=2.636, 95%CI：1.561～4.451)和堿性磷酸酶(OR=1.067，95%CI：1.035～1.101)是AS發生的危險因素，總膽紅素(OR=0.756，95%CI：0.651～0.877)、癌胚抗原(OR=0.672，95%CI：0.456～0.990)和空腹血糖(OR=0.194，95%CI：0.080～0.469)是其保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 AS發生風險的多因素logistic回歸分析

2.3 ROC曲線評價相關指標對AS發生的風險預測價值 以甲胎蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶、癌胚抗原、空腹血糖為檢驗變量，以是否發生AS為狀態變量，繪制ROC曲線(曲線下面積>0.6表示有價值)。計算約登指數(靈敏度+特異度-1),最大值對應的值即為最佳截斷值。結果顯示，甲胎蛋白、總膽紅素、堿性磷酸酶和空腹血糖預測AS的曲線下面積分別為0.788、0.784、0.757和0.683，靈敏度分別79.60%、71.80%、63.40%和45.90%，特異度分別為70.60%、74.20%、77.60%和91.40%。見表3、圖1。

表3 各指標預測AS的風險預測價值

圖1 各指標預測AS的ROC曲線

AS是一種發病機制尚未明確的慢性炎癥性疾病，遺傳及環境因素在其發生發展中發揮重要作用，隨著疾病的進展，嚴重影響患者的生活質量[2]。此病早期癥狀不明顯，因此尋找簡易的實驗室指標，分析其危險因素從而早期識別具有重要的臨床意義。

本研究中，病例組甲胎蛋白較對照組升高，多因素logistic回歸分析顯示甲胎蛋白是AS發生的危險因素。既往研究[4-8]發現，腫瘤標記物具有免疫學及炎性雙重功能，在許多系統性疾病中均可出現異常。其可能原因有，在成年人中，甲胎蛋白主要由分化成熟的肝細胞再生產生，肝細胞再生修復的過程可引起甲胎蛋白升高[9]。AS是一種慢性炎癥性疾病，其產生的炎癥介質能夠刺激肝細胞產生一氧化氮，一氧化氮破壞內皮細胞導致肝細胞損傷，肝細胞再生修復從而導致甲胎蛋白的產生增加。甲胎蛋白作為一種糖蛋白，通常被人體上皮細胞、腫瘤細胞、活化的淋巴細胞及自然殺傷細胞等吸收[10]。研究[11-14]證實，免疫功能的失調在AS的發病機制中起到重要的作用。Wei等[15]研究發現AS患者外周血中自然殺傷細胞數量明顯下降。體內自然殺傷細胞數量的減少和免疫監視功能的下降都造成了甲胎蛋白的吸收減少。甲胎蛋白屬于類白蛋白家族成員，具有和白蛋白相同的物質轉運功能[16]。白蛋白降低可能會促進甲胎蛋白發揮載體的作用進行物質運輸，從而逃避免疫監視。甲胎蛋白的生成增多和吸收減少共同促進了甲胎蛋白的升高。

本研究結果顯示，堿性磷酸酶升高是AS發生的危險因素。與Jo等[17]的研究結果一致，堿性磷酸酶是一種廣泛表達于腸道、骨骼、肝臟、腎臟中的糖蛋白。Kang等[18]研究表明，堿性磷酸酶是肝臟和骨骼疾病的生物標志物，高水平堿性磷酸酶與疾病活動性密切相關，堿性磷酸酶是反映成骨活性的重要生物標志物，隨著疾病進展，AS會出現脊柱及關節骨化，成骨細胞活性增加導致堿性磷酸酶升高[17]。

本研究結果顯示，低總膽紅素是AS發生的危險因素，與Wang等[19]研究結果一致，血清中的膽紅素大多由衰老紅細胞破壞后產生的血紅蛋白衍生而來。AS中來自肌腱和韌帶附著點處的慢性炎癥，如白介素6、腫瘤壞死因子等，會影響紅細胞成熟、壽命和促紅細胞生成素敏感性，進而引起血紅蛋白生成減少，最終導致膽紅素降低[20-22]。

本研究結果顯示，空腹血糖降低是AS發生的危險因素，Liu等[23]研究證實AS患者的代謝綜合征患病率高于健康人群，AS患者空腹血糖較健康人群升高，這可能與其研究中AS患者使用非甾體類消炎藥及生物制劑等的治療有關。

綜上所述，甲胎蛋白和堿性磷酸酶是AS發生的危險因素，總膽紅素、癌胚抗原和空腹血糖是其保護因素，提示甲胎蛋白、堿性磷酸酶升高，總膽紅素、空腹血糖、癌胚抗原降低，AS發生的風險增加。ROC曲線顯示，甲胎蛋白、總膽紅素和堿性磷酸酶預測AS發生的曲線下面積分別為0.788、0.784和0.757。提示甲胎蛋白、總膽紅素和堿性磷酸酶對AS的發生有一定的預測價值。但本研究是一項單中心、小樣本研究，未來需要多中心、大樣本研究進一步驗證。