紅霉素的非抗感染作用及其機制研究

【摘 要】對紅霉素近年來在在呼吸系統抗炎、平喘作用、促胃腸動力、抗腫瘤等非抗感染作用方面的研究進行總結。

【關鍵詞】紅霉素；非抗感染作用；作用機制

【中圖分類號】R978 【文獻標識碼】A 【文章編號】1004—7484（2013）09—0510—01

紅霉素是14環大環內酯類的代表藥物，它作用于細菌核糖體50S亞單位，阻斷信使核糖核酸（mRNA）位移，從而抑制菌體蛋白合成的快速抑菌藥，臨床常用于支原體、衣原體的有效抗感染藥物之一。紅霉素化學結構為14元環，屬第一代大環內酯類天然品種，具有難溶于水、在胃內溶解慢、對胃酸不穩定、生物利用度低、胃腸道反應多等特點，為改善紅霉素胃腸動力學特性，臨床上將紅霉素制成酯化物應用，如琥乙紅霉素、依托紅霉素、乳糖酸紅霉素等。因其肝毒性，國外已少用或不用。目前發現其抗炎作用及調節免疫作用而應用于彌漫性泛細支氣管炎（DPB），逐漸引起人們的重視，并擴展到支氣管哮喘、支氣管擴張等肺部炎癥性疾病的治療。同時發現其抗腫瘤、調整胃腸動力等非感染性疾病的報道也較多見。這些作用的發現與研究，不僅拓寬了紅霉素的應用范圍，還為某些難治性疾病提供了新的研究思路。本文就紅霉素的非抗感染作用和機制研究進展進行綜述。

1 呼吸道抗炎作用

自1984年以來日本就開始廣泛應用小劑量紅霉素（400～600mg/d）治療彌漫性泛細支氣管炎（DPB），目前紅霉素等大環內酯類抗生素已成為DPB的第一選擇用藥，且國內外大量的臨床資料證實，長期小劑量應用紅霉素對DPB的治療效果得到肯定。研究證實，紅霉素治療DPB亦可通過抑制中性粒細胞在氣道粘膜的聚集，抑制末梢血淋巴細胞的增殖和活化，促進單核-巨噬細胞系統的成熟和分化等從而抑制下呼吸道內不適當的過度炎癥，抑制氣道上皮分泌黏蛋白，使氣道黏液分泌減少[1]。

除應用于DPB外，小劑量紅霉素長期應用對支氣管擴張癥有較好療效，可減少痰量，改善患者癥狀和肺功能，且并未發現其嚴重的不良反應或耐藥產生。同時小劑量紅霉素長期使用還可用于穩定期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，由于COPD的病理基礎是慢性氣道炎癥， 而14、15環大環內酯類抗生素有抑制中性粒細胞、嗜酸性粒細胞、吞噬細胞炎癥反應和致炎因子產生的作用[2]；因此可以認為14、15環大環內酯類抗生素可通過此作用機制改善COPD 患者的癥狀和肺功能。國內潘寶璇[5]等通過為期兩年的臨床觀察發現長期應用小劑量紅霉素（ 0.5g/d），可改善穩定期COPD患者的生活質量和肺功能，且小劑量長期應用紅霉素很少見到明顯副作用。其抗炎作用機制與以下因素有關： ①調節細胞因子和炎前因子的產生和釋放，② 對炎癥細胞的作用包括抑制T細胞增殖，促進其凋亡，加速中性粒細胞的趨化性及其自身的活動，抑制單核細胞的增生與活性。③在提高氧化酶活力的同時減少活性氧的產生，從而起調節氧化/抗氧化失衡作用。還有體外研究表明，紅霉素可減少由吸煙誘導的免疫蛋白表達，進一步證實了紅霉素因其具調節細胞內核因子、減少炎癥細胞表達的作用而應用于COPD等慢性呼吸道炎癥疾病[4]。

2 抑制氣道高反應性

早在上世紀50年代，Kaplan等就已發現紅霉素具有平喘作用，近年來的臨床研究報道長期小劑量紅霉素治療可降低氣道高反應性、支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞數和嗜酸性粒細胞陽離子蛋白濃度[5]，并有學者通過動物實驗發現紅霉素不僅可抑制哮喘大鼠氣道炎癥和浸潤，還可明顯提高大鼠肺組織灌洗液中CC16含量和氣道上皮細胞中Clara細胞的比例，說明紅霉素治療哮喘的作用可能是通過提高Clara細胞及CC16的表達實現的。紅霉素抑制哮喘大鼠氣道炎癥及對Clara細胞、 CC16的調節作用與地塞米松相似，因此二者聯用是否可以減少激素用量有待進一步研究[6]。

3 急性肺損傷的治療

百草枯嚴重中毒可導致多器官功能衰竭， 肺是主要的靶器官，由肺損傷所致的呼吸衰竭是其死亡的主要原因之一，目前百草枯中毒尚無特效解毒劑，死亡率較高。通過建立肺損傷動物模型發現：百草枯可導致肺組織出現顯著的炎癥反應， 病理組織學檢查見肺組織充血、水腫，肺泡間隔增厚，大量的PMN及漿液性物質向肺泡內滲出，肺組織MPO活性升高，肺組織ICAM-1表達呈強陽性，與MPO的活性水平呈正相關；體外細胞培養研究發現百草枯對肺微血管內皮細胞具有直接毒性作用，呈劑量和時間依賴性，并且可誘發內皮細胞膜表面表達ICAM-1；提示ICAM-1可能是參與PMN介導肺損傷的重要分子機制。通過建立百草枯急性肺損傷動物模型研究發現使用紅霉素干預后肺損傷程度有所減輕，也有肺泡間隔增厚和多形核細胞浸潤，但無明顯滲出物于肺泡腔內，且MPO活性減弱，ICAM-1表達明顯減弱。體內外肺損傷模型中發現， 紅霉素可調節肺血管內皮細胞表面ICAM-1表達、細胞因子的釋放，干預粒細胞活化誘發的級聯反應，從而改善肺損傷的程度，并且從細胞水平研究發現：一定濃度范圍的紅霉素（0～10μg/mL）對肺微血管內皮細胞不具毒性作用，且能削弱百草枯中毒誘發肺微血管內皮細胞膜表面ICAM-1的表達[7]。

4 促胃腸動力作用及機制

近年來大量的基礎和臨床研究發現，紅霉素系胃動素受體激動劑，具有胃動素樣作用，能促進胃腸運動[8]。紅霉素分子糖苷鏈上的二甲胺基團和14元內酯環的空間結構與胃動素相似，作為胃動素受體激動劑，產生模擬胃動素作用，誘發空腹狀態下的MMCⅢ期樣收縮提前發生，引起胃十二指腸平滑肌收縮。有研究表明，胃動素和紅霉素均通過作用于胃動素受體第三跨膜束上的結合位點而激活胃動素受體[9]。紅霉素有全胃腸道促動力效應，可促進胃竇收縮，胃排空，膽囊收縮，還可誘導逆行巨大收縮及十二指腸叢集收縮效應等，還可能涉及膽堿能神經機制的參與。紅霉素對胃腸道促動力作用可用于兒科的胃食管返流、新生兒喂養不耐受、功能性消化不良、胃輕癱等[10]。在普通新生兒及極低體重新生兒的臨床研究中發現：使用干預劑量紅霉素（3～5mg/kg/d）治療新生兒喂養障礙可提高早產兒喂養耐受性，減少新生兒壞死性小腸結腸炎等并發癥發生，縮短住院時間，并且患兒未發現膽汁淤積、菌群失調、肝損害等不良反應[11]。

5 抗腫瘤作用及機制

1989年Hofsli發現，紅霉素在體內可與阿糖胞苷、放線菌素D、高三尖杉脂堿、柔紅霉素等抗腫瘤藥物競爭性結合P糖蛋白，抑制上述化療藥物在腫瘤細胞內的主動排出過程，使之高濃度聚集于惡變細胞局部，增強抗癌作用，并逆轉某些惡性腫瘤（如白血?。拱┧幬锏哪退幮?。采用化療加紅霉素0.1g/d靜脈滴注（化療前2小時及化療后1～2日各1次）治療晚期乳腺癌患者，有效率可由單純化療時的28.6%提高到67.9%，因此認為紅霉素在乳腺癌的治療中有良好的潛在作用。有研究表明，紅霉素可以通過多種機制發揮抗腫瘤作用：逆轉腫瘤細胞的耐藥性，通過免疫調節增加細胞因子的抗癌活性，抑制腫瘤血管生成等[12]。紅霉素可抑制結腸癌細胞HT-29的增生，誘導其凋亡和抑制其侵襲作用，并且證實在高于100μmol/L以上才有效。國內有體外實驗表明[13]，紅霉素單獨作用于結腸癌抑制細胞增生的IC50值在100μmol/L以上，與國外文獻一致。如使用組合藥物抑制腫瘤細胞增生，有效劑量與單藥相比顯著降低，且體現出一定的協同增效作用。其機制被證實為組合藥物能通過降低HERG通道蛋白表達水平，引起細胞周期阻滯抑制腫瘤細胞增生。特別是在小鼠體內抗腫瘤實驗中，組合藥物能出現顯著的抑瘤效果，較單藥作用效果要顯著提高。

綜上所述，紅霉素具有呼吸道抗炎、促胃腸動力、抗腫瘤等多種非抗感染作用，近年來人們對紅霉素非抗感染作用及機制不斷深入探索，從分子水平進行研究發現，紅霉素尚有免疫調節作用、細胞保護作用、抗纖維化作用、抑制粘液分泌、細胞穿透作用等，對多種肺部疾病、肺部損傷都有非抗感染方面的治療作用。并可用于新生兒喂養障礙、乳腺癌、結腸癌等疾病的治療。但因紅霉素存在抗菌活性， 長期應用可能導致耐藥菌株產生，因此在臨床上不能廣泛應用，也不宜作為首選治療方案。目前國外的研究熱點為具紅霉素的非抗生素作用同時抗菌活性很低的紅霉素衍生物如GM-523、GM-574、GM-611等，其中GM-611在活體動物實驗中證實有促胃動力作用。有望用于多種胃腸動力障礙性疾病的治療，其研究目前仍處于臨床實驗階段。

參考文獻：

[1] 武秀華，沈策.紅霉素對彌漫性泛細支氣管炎治療作用的試驗研究.臨床肺科雜志[J].2009，14（11）：1476-1478.

[2] Swords WE， Rubin BK.M acrolide antib iotics， bacterial populations and in flamm atory airway disease[J] Neth JMed， 2003，61（7）：242-81.

[3] 潘寶璇，曾蘊湘，陳友榮.小劑量紅霉素長期治療穩定期慢性阻塞性肺疾病患者的臨床研究.中國老年學雜志[J].2010，1（30）：167-169.

[4] 張洪波，張國強，張倩.紅霉素對哮喘患者中性粒細胞的抑制作用[J].中國急救醫學，2009，29（6）：518.

[5] 江山平，黃莉文，呂志強，張蔚，梁瑞韻，李依群.紅霉素對支氣管哮喘患者氣道反應性的影響.中山大學學報（醫學科學版）.2005，06（26）：第3S期.

[6] 趙銘山，吳京波，郭飛，武美秀.紅霉素對支氣管哮喘大鼠Clara細胞及CC16表達的影響.中國臨床藥學雜志[J].2011，04（20）：203-207.

[7] 宋紅轉，何慶.紅霉素干預百草枯急性中毒性肺損傷機制的初步研究.華西醫學[J]. 2008，23（6）1371-1372.

[8] Galligan JJ， Vanner S.Basic and clinical pharm acology of newm otility prom oting agents[J].Neurogas troen tero lM otil 2005， 17（5）：643-653.

[9] 楊燁，王寶西.紅霉素促胃腸動力作用機制及在兒科臨床中的應用.中國當代兒科雜志[J].2008，10（1）102-104.

[10] 韋芝群.小劑量紅霉素對新生兒胃腸動力障礙的影響.華夏醫學[J].2007，4（20）：771-772.

[11] 陳書權.大環內酯類抗生素的抗腫瘤作用現代研究.國外醫藥：抗生素分冊， 2005，26（2）：64-69.

[12] 弓建華，尚伯楊，甄永蘇.與HERG相關的紅霉素和司帕沙星聯合抗腫瘤作用. 醫學研究雜志[J].2011，1（40）：54-59.

[13] Yan-Yan Ng， Pen-Hua Su，Jia-Yuh Chen.Efficacyof Intermediate-Dose Oral Erythromycin onVery Low Birth Weight Infants With FeedingIntolerance.Pediatrics and Neonatology[J].2012，53，34-40.