光照誘導的晝夜節律紊亂對心律失常的影響及其可能的自主神經機制*

王宇虹 王悅怡 周麗平 江洪

光照是控制生物體生理功能和行為習慣保持晝夜節律性的最強同步器,生物體自身的晝夜節律性也是為了適應地球24 h光照變化環境而進化形成的。在日出而作日落而息的時代,人們適應于白天暴露在高強度陽光下(不超過100 000勒),夜晚暴露于低強度月光下(0.1～0.3勒),然而隨著社會科技的進步,大自然環境中的光暗變化節律被人工光照所擾亂,人們白天暴露于較低的辦公室或家庭照明(400～600勒),而夜晚受到的人工照明強度要比自然照明高出100～300勒[1]。光污染已成為一個全球性公共健康問題。

光照會影響機體的晝夜節律變化。在1986年Czeisler等[2]首次提出光照能夠影響晝夜節律,起搏器且這一過程不受睡眠-覺醒周期的影響。他們對1例老年女性進行了自身對照研究,在保證其睡眠-覺醒時間和社交聯系等不變的情況下,使其連續7個晚上暴露于4 h強光或暴露于普通房間光線下進行對照研究,監測其體溫和皮質醇分泌情況,發現夜間強光導致她的晝夜節律起搏器振蕩周期延遲了6 h[2]。Raap等[3]也證實了光照改變會引起晝夜節律紊亂,他們連續3個晚上觀察雌性山雀的個體睡眠行為,第1個和第3個晚上使雌性山雀在自然黑暗光照下睡覺,而第2個晚上使它們暴露在發光二極管光照(1.6勒)下,實驗結果表明不適宜的光照顯著改變了機體的睡眠行為,引起了睡得晚(95 min)、醒得早(74 min)、和睡得少(56%)等一系列晝夜節律紊亂現象。

光照誘導的晝夜節律紊亂(light-induced circadian disruption,LCD)是晝夜節律紊亂的常見類型。研究發現LCD會顯著改變心率、心率變異性以及顯著激活交感神經系統,增加心律失常的發生風險[4-7]。筆者將就LCD 對心律失常的影響及其機制的研究進展作一綜述。

1.1心律失常的晝夜節律性 心律失常的發生及其嚴重程度常常表現出一定的晝夜節律性。在光照變化最顯著的清晨和傍晚最容易發生心律失常,且這類心律失常的預后不佳,容易引起心源性猝死。Ruwald等[8]開展了一項臨床研究,納入了1 790例心力衰竭患者,并進行了40個月左右的隨訪,共記錄了3 300 次室性快速性心律失常(ventricular tachyarrhythmias,VT)。他們發現心力衰竭患者VT 的發生呈晝夜節律性變化,并且在所有記錄的VT 中,復發性VT和首次VT 多數發作于清晨(21%)和傍晚(23%);與其他時間發生的VT 相比,發生在清晨高峰的VT 有著最高的死亡率,傍晚高峰發生的VT 死亡率位居第二[8]。Lucente等[9]通過對94例急性心肌梗死患者的24 h長時程心電圖監測結果進行分析,發現在早晨11點VT 的發生次數最多,在傍晚6點VT 的發生次數居第二位。Twidale等[10]納入了67例持續性VT 患者,也發現持續性VT 在上午8～11點更容易發生。Muller等[11]為了確定心源性猝死是否具有晝夜節律性,納入了馬薩諸塞州2 203例死于心源性猝死的患者,統計了他們的死亡時間,發現心源性猝死的發病率在上午7～11點顯著增加。Lampert等[12]和Tofler等[13]在安裝了埋藏式心臟轉復除顫器的患者中觀察到了致命性VT 在清晨發生的次數更多,并且在經歷過4次以上VT 事件的患者中,38%的患者符合清晨高峰現象。此外,Jeyaraj等[14]深入研究了晝夜節律調控心臟復極和心律失常的分子機制,發現具有時鐘依賴性振蕩表達的Klf15因子可以調控鉀離子通道相關蛋白KChIP2的晝夜節律性表達,從而改變室性心律失常的易感性。

1.2LCD 增加心律失常發生風險 LCD 能夠引起心臟局部時鐘基因的改變,增加心電生理的不穩定性,增加心律失常的易感性。Alibhai等[15]將經歷了急性心肌梗死造模手術的小鼠隨機放入正常光照環境(12 h光照:12 h黑暗)或紊亂光照環境(10 h光照:10 h黑暗)中,在急性心肌梗死后36 h和48 h兩個時間點分別測定兩組梗死區和非梗死區的心肌時鐘基因m RNA 水平,研究結果表明心肌梗死區和非梗死區的時鐘基因(Clock、Per2、Rev-erbα、Nfil3)的正常節律都被LCD 破壞了,而正常光照組梗死區和非梗死區的時鐘基因都保持了預期的正常節律。Oishi等[16]發現與生活于正常光照環境(12 h光照:12 h黑暗)中的小鼠相比,光照紊亂(3 h光照:3 h黑暗)可以顯著減弱心臟Per1、Per2、Clock、Bmal1、Rev-erbα以及Dbp等時鐘相關基因m RNA 水平的振蕩表達。Egan Benova等[17]將正常血壓大鼠和自發性高血壓大鼠隨機分為2組,一組飼養于正常光照環境(12 h光照:12 h黑暗)中,另一組持續6周暴露在300勒的白光下,研究結果表明LCD 可顯著降低正常血壓和自發性高血壓雄性大鼠的心室顫動(VF)閾值,顯著降低正常血壓和自發性高血壓雄性和雌性大鼠的心律失常相關連接蛋白43(Cx43)表達,提示LCD 會導致有害的心臟改變,損傷心肌細胞間Cx43通道介導的電通訊,增加惡性心律失常的發生風險。Hayter等[18]也發現LCD 能顯著增加心率RR 間期,引起PR間期和RR 間期之間的比例失調,增加心電生理性質的不穩定性。

腦心自主神經系統主要由腦部自主神經核團和心臟自主神經及其連接部分構成,以下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)和心臟自主神經節(stellate ganglion,SG)為關鍵節點,還包括對PVN 有投射的上游核團以及SG 下游的心臟神經叢和分布于心臟上的神經。

2.1 腦心自主神經系統的晝夜節律性 腦心自主神經系統活性具有明顯的晝夜節律性。Tousson等[19]使用平面多微電極陣列(MEA)對小鼠急性(n＝21)或器官型(n＝18)腦切片的細胞外電活動進行長期記錄,觀察到PVN 及其上游核團的放電率具有明顯的晝夜節律,周期接近24 h。Girotti等[20]在正常光照環境(12 h光照:12 h黑暗)中檢測了大鼠PVN 核團的時鐘基因(Per1、Per2和Bmal)m RNA 水平表達情況,發現3個時鐘基因均表現出明顯的晝夜節律性表達。Abe等[21]對攜帶時鐘基因Per熒光素酶轉基因大鼠的神經組織進行體外培養和檢測,也發現PVN 核團在時鐘基因Per1的表達模式上具有晝夜節律性。此外,Jung等[22]通過向腦心自主神經系統關鍵節點SG 植入神經記錄裝置,監測了24 h的SG 神經活性和心電圖,發現SG 交感輸出存在晝夜節律性變化。

2.2 腦心自主神經系統是LCD 影響心律失常的可能機制

腦心自主神經系統的這種晝夜節律性變化與其接受外界環境光照信號密切相關。外界環境中的光照信號經過眼睛投射到視網膜上,視網膜上的感光神經節細胞將外界光信號轉化為神經信號,并向后通過視網膜-下丘腦束投射到下丘腦前部的視交叉上核[23]。視交叉上核中存在著控制生物體的中樞時鐘,也叫中樞晝夜節律起搏器,它可以通過神經和激素信號將外界環境的光照信息傳遞給大腦其他部分和其他組織器官,其他組織和細胞中的分子時鐘稱為外周時鐘,外周時鐘接受來自中樞時鐘的神經和激素信號,從而保持與中樞時鐘晝夜振蕩節律的同步。Jones等[24]發現視交叉上核的血管活性腸肽陽性神經元對PVN 的促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)陽性神經元有神經投射,并且發現小鼠PVN 中CRH 陽性神經元的時鐘基因Per2表達在中午達到峰值,神經元鈣活性在隨后的幾小時內達到峰值,呈現出晝夜節律性,且這些節律性受到外界環境光照的影響,持續的光照會引起PVN 節律性的減弱。Mutoh等[25]發現了LCD可引起視交叉上核的晝夜節律振蕩紊亂從而引起腦心自主神經系統的過度激活(交感神經升高,副交感活性被抑制)。研究表明腦心自主神經系統的過度激活是心律失常的重要促發因素[26]。筆者前期通過神經示蹤技術從解剖學上發現了外界光照信號可以通過“視交叉上核→PVN→SG→心臟”這個腦心自主神經通路影響心肌梗死后心臟神經重構,并且從功能上驗證了降低腦心自主神經系統活性能顯著改善LCD 對心臟重構的不良影響,顯著增加VF 閾值,降低心律失常發生風險[27]。

研究表明LCD 會導致心臟時鐘基因的改變,增加心電生理的不穩定性,增加心律失常的發生風險,其可能的神經機制是腦心自主神經系統,然而具體的分子機制和信號通路仍不明確,未來需要更多的基礎研究和臨床研究去探討,為LCD 相關心律失常的防治策略提供新的干預靶點。