應用托珠單抗治療難治性皮肌炎繼發胃腸道血管炎一例

謝懷婭，彭琳一，劉金晶，吳嬋媛，陳華，張文，曾小峰，張奉春

作者單位：100730 北京，中國醫學科學院北京協和醫學院 北京協和醫院內科(謝懷婭)；
100730 北京，中國醫學科學院 北京協和醫院 北京協和醫院風濕免疫科，風濕免疫病學教育部重點實驗室，疑難重癥及罕見病國家重點實驗室(彭琳一、劉金晶、吳嬋媛、陳華、張文、曾小峰、張奉春)

皮肌炎是一種伴有特征性皮膚表現，主要累及骨骼和肌肉的自身免疫性疾病。胃腸道血管炎是成人皮肌炎的罕見表現，預后不佳，臨床可表現為腸道缺血所致腹痛、便秘、出血、穿孔等一系列癥狀?，F報道北京協和醫院風濕免疫科收治的一例臨床以腸梗阻及消化道出血為突出表現，病程曾應用大劑量激素聯合多種免疫抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑、靜脈免疫球蛋白效果不佳，聯合白介素- 6(interleukin- 6，IL- 6)受體拮抗劑托珠單抗治療后病情好轉。希望提高臨床醫生對于成人皮肌炎繼發胃腸道血管炎這一罕見、預后不佳的臨床表現的認識，對于此類難治性患者，托珠單抗可作為治療選擇。

患者男，32歲，因“皮疹、肌無力近1年，腹痛7月，黑便2月”于2021年3月19日入住北京協和醫院風濕免疫科?；颊?020年3月無明顯誘因出現周身紅斑，伴抬臂、蹲起困難，進食干硬食物時吞咽費力，否認肌痛等不適。2020年4月就診外院，查肌酸激酶(CK)2 003 U/L，心肌肌鈣蛋白I(cTnI)184.3 ng/mL；
抗核抗體(ANA)(+)斑點型1：100；
抗核基質2(NXP2)抗體(+++)；
心肌核磁示室間隔心肌中層及左室心外膜下異常強化；
考慮“皮肌炎、心肌受累可能”，予甲潑尼龍80 mg每日1次靜脈滴注7 d，后序貫為潑尼松60 mg每日1次口服，聯合他克莫司1 mg 每日2次、巴瑞替尼2 mg每日1次口服，患者皮疹好轉，四肢肌力及吞咽功能改善，日?；顒硬皇芟?，監測CK 400～500 U/L。此后患者激素規律減量，2020年7月患者激素規律減量至潑尼松25 mg每日1次口服時再發皮疹及吞咽困難，伴左下腹脹痛、排氣減少、排便困難，否認嘔吐、嘔血、便血。外院復查CK 466 U/L；
腹盆計算機斷層顯像(CT)：十二指腸局部管壁增厚；
正電子發射計算機斷層顯像(PET/CT)未見代謝攝取增高病灶；
胃腸鏡：十二指腸降部多發潰瘍、結腸多發息肉，病理提示(十二指腸)黏膜慢性炎、(結腸)增生性息肉?？紤]原發病活動，調整治療為甲潑尼龍40 mg每日1次靜脈滴注，環孢素50 mg每日2次、環磷酰胺50 mg每日1次口服?；颊甙Y狀好轉，2020年12月因淋巴細胞計數下降停用環磷酰胺(累積劑量3 g)。2021年2月患者激素規律減量至潑尼松10 mg每日1次口服時再發四肢無力、吞咽困難、全腹脹痛，每日僅進食300～400 mL流食，進食后腹部脹痛加重；
黑便(每日5～6次)及排便減少交替，排氣減少。復查CK大致同前，監測血紅蛋白(HGB)110→55 g/L；
腹盆增強CT：升結腸及部分橫結腸腸管水腫，管壁增粗，周圍見少許滲出(圖1A)。調整原發病治療為甲潑尼龍40 mg每日2次靜脈滴注，靜脈輸注免疫球蛋白(IVIG)20 g每日1次共5 d，間斷環磷酰胺0.2 g靜脈注射×3次，隔日雙膜血漿置換5次；
同期予禁食禁水、胃腸減壓、抑酸及腸外營養、間斷紅細胞輸注等保守治療?；颊甙Y狀無改善，復查白細胞(WBC)6.75×109/L，淋巴細胞計數(LY#) 0.16×109/L，HGB 65 g/L，血小板(PLT)58×109/L，CK 127 U/L；
為進一步診治收本院風濕免疫科。入院查體：雙側眼瞼散在紅斑，雙側肘部及腘窩處淡紅色磷屑樣皮疹；
構音欠清，咽反射遲鈍；
全腹韌，無壓痛、反跳痛，腸鳴音弱；
四肢肌肉無壓痛，遠端肌力4+級，近端肌力1～2級。

圖1 患者腹盆增強CT表現A：2021年2月19日外院腹盆增強CT示腸壁彌漫水腫，腸系膜血管紊亂，呈“梳齒征”；
B、C、D：2021年3月28日本院腹盆CT血管造影示腸壁彌漫水腫，左上腹小腸腸腔可見對比劑(圓圈內)

患者入院后完善相關檢查，血常規、CK大致同前；
血沉(ESR)38 mm/h，超敏C反應蛋白(hsCRP)3.26 mg/L，鐵蛋白(Fer)1 151 ng/mL；
ANA(+)斑點型1：80，抗Ro 52 抗體(++)；
巨細胞病毒(CMV)DNA 9 600 copies/mL；
雙大腿核磁：骨盆周圍及雙側大腿多發肌肉信號異常，符合皮肌炎改變(圖2)。胃鏡：食管、胃、十二指腸多發潰瘍(圖3)；
腸道超聲：第2～6組小腸、末端回腸、升結腸、橫結腸、降結腸多發腸壁增厚(0.6～0.7 cm)。

圖2 2021年3月15日本院雙大腿核磁(T2W1脂肪抑制序列)：骨盆周圍及雙側大腿多發肌肉見高信號，符合皮肌炎改變

圖3 2021年3月11日本院胃鏡A：食管片狀潰瘍；
B：幽門水腫變形；
C：十二指腸腸腔潰瘍

考慮患者皮肌炎診斷明確，繼發腸道血管炎可能，并巨細胞病毒感染。治療調整為甲潑尼龍80 mg每日1次靜脈滴注2周，并加用更昔洛韋(麗科偉)250 mg每日兩次靜脈滴注治療CMV感染?；颊呷猿掷m腹脹、腹痛，3月27日新發便血，監測HGB下降至47 g/L，腹盆CT血管造影示左上腹小腸處見造影劑外溢征象(圖1B、C、D)，腸系膜上動脈造影考慮責任血管位于弓形動脈遠端血管網內，因栓塞治療后腸壞死風險極高無法介入治療，予內科保守治療后便血停止。因患者皮肌炎、腸道血管炎控制不佳，自2021年3月23日起予托珠單抗(雅美羅)320 mg每月一次靜脈滴注×2次，患者每于托珠單抗用藥次日出現粒細胞缺乏，2021年5月25日起托珠單抗減量至240 mg每月一次靜脈滴注，后續復查中性粒細胞計數最低1.49×109/L；
同期激素逐步減量至甲潑尼龍(美卓樂)20 mg每日1次口服，加用他克莫司1 mg每日兩次口服?；颊哂盟幒蟾姑?、腹痛好轉，逐步過渡至鼻飼泵入腸內營養1 000 mL可耐受，每1- 2日排黃色成形糊狀便1次，經康復鍛煉后四肢近端肌力改善至4級，床上活動可，可嘗試短暫床旁站立。復查HGB 90 g/L，ESR、hsCRP、Fer正常；
腸道超聲：第2～6組小腸、末端回腸、升結腸、橫結腸、降結腸多發腸壁稍增厚，較前好轉(0.4 cm)。

隨訪：患者2021年6月2日病情穩定出院，甲潑尼龍規律減量，繼續口服他克莫司1 mg每日兩次，每月予托珠單抗240 mg靜脈滴注1次；
患者癥狀逐步改善，末次隨訪2021年8月，患者甲潑尼龍減量至12 mg每日一次口服，可完成日?；顒?、經口普食，每1～2日排黃色糊狀或成形大便1次。

根據2004年國際肌病協作組建議的炎性肌病分類標準[1]，本例患者臨床診斷皮肌炎明確，病初存在心肌受累，病程中反復出現腸梗阻及消化道出血，多次腹部影像學見腸道血管炎征象伴出血，無腫瘤提示，故一元論考慮皮肌炎繼發胃腸道血管炎。治療上，患者病初應用激素聯合他克莫司、巴瑞替尼有效，但激素減量后病情反復，后應用大劑量激素聯合環孢素及環磷酰胺、IVIG治療均效果不佳，聯合應用托珠單抗治療后，病情逐步控制，胃腸道及肌肉癥狀顯著改善，激素順利減量至維持劑量，病情基本恢復至正常生活狀態。

本例患者的突出表現是病程中難治性腸梗阻和消化道出血，考慮為皮肌炎繼發血管炎。皮肌炎是一種補體介導、以微血管缺血為主要組織學表現的疾病[2]；
可能由于中小動脈阻塞導致腸道缺血，臨床可出現腹痛、嘔吐、便秘、黑便、潰瘍及穿孔等一系列癥狀，即導致胃腸道血管炎。從流行病學上，胃腸道血管炎常見于幼年型皮肌炎，而成人皮肌炎的消化系統受累則相對輕微，主要是消化系統平滑肌受累所致動力障礙，咽喉部肌肉受累所致吞咽困難是皮肌炎最常見的消化系統受累表現[3]。由于成人皮肌炎的胃腸道血管炎罕見，但皮肌炎并發惡性腫瘤風險相對較高，特別是抗轉錄中介因子(TIF)-1γ抗體或抗NXP2抗體陽性的患者，因此當成人皮肌炎出現腸梗阻等表現時，尚需鑒別是否并發腸道惡性腫瘤[4]。本例患者在出現消化系統癥狀后已完善PET/CT及內鏡檢查，未見消化系統惡性腫瘤支持證據。

檢索國內外文獻，成人皮肌炎并發胃腸道血管炎僅有個案和病例系列報道。2006年，以色列一項回顧性研究報道了3例皮肌炎繼發胃腸道血管炎，均出現腹痛、黑便、嘔血，影像學提示腸壁水腫，病理表現均為非特異性的急性或慢性炎癥，并可見不同部位黏膜或黏膜下層血管擴張。治療上，均應用靜脈激素、IVIG、硫唑嘌呤/環磷酰胺治療，其中2例患者在起病半年內由于腸道穿孔死亡[5]。2014年，焦洋等[6]回顧性分析了北京協和醫院10年間確診皮肌炎及多發性肌炎的住院患者，其中僅4例為皮肌炎繼發慢性假性腸梗阻，占同期確診皮肌炎患者的0.54%(4/747)；
3例并發上消化道出血表現，1例并發消化道穿孔；
所有患者均接受大劑量激素或激素沖擊聯合環磷酰胺的治療，2例(50%)在住院期間死亡。因此，胃腸道血管炎是皮肌炎的罕見但非常嚴重的并發癥，預后不佳。

與文獻報道一致，本例患者在基礎診斷皮肌炎4月后開始出現消化系統癥狀，主要表現為腹痛、腹脹、排便困難及反復消化道出血，腹部CT及腸道超聲均提示多發腸壁水腫，結合外院內鏡檢查見十二指腸潰瘍及病理提示黏膜慢性炎癥，符合胃腸道血管炎表現。本例患者也在出現消化系統癥狀后先后嘗試了激素和多種免疫抑制劑及IVIG治療，但在治療半年內病情仍漸進加重。由于存在活動性消化道出血，免疫抑制狀態并發CMV感染，應用激素沖擊治療風險較大，傳統口服免疫抑制劑起效慢、胃腸道應用受限且吸收不良，靜脈環磷酰胺、IVIG效果不佳，故寄希望于選擇生物制劑托珠單抗。托珠單抗是一種針對IL- 6受體的人源化抗體。IL- 6通過作用于體內多種細胞發揮廣泛的生物學功能。除了促進終末B細胞分化形成可產生抗體的漿細胞，IL- 6還可以誘導活化巨噬細胞，產生多種炎性細胞因子，可能與巨噬細胞活化綜合征相關[7]。目前，托珠單抗已被應用于難治性炎性疾病的治療，也包括應用于以急性進展性肺間質病變為主要表現的抗黑色素瘤分化相關基因5(MDA5)皮肌炎患者[8]。迄今鮮有報道應用托珠單抗治療皮肌炎所致胃腸道血管炎，包括幼年型皮肌炎[9]。本例患者在既往激素及免疫抑制劑治療效果不佳的情況下，嘗試應用托珠單抗二線治療，最終使患者腸道血管炎被控制，消化道出血停止，腸道水腫緩解，逐步恢復自主進食。

托珠單抗所致粒細胞減少并不罕見，幾乎在所有應用托珠單抗的臨床試驗中均有報道，粒細胞減少(<1.0×109/L)約占5%～30%。在關節炎的臨床試驗中，托珠單抗所致粒細胞減少多為一過性，且與應用劑量存在一定相關性。既往研究表明，關節炎患者中粒細胞減少患者發生感染的比例相對較高，但嚴重感染的比例并不常見。托珠單抗導致粒細胞減少的病因尚不明確，但可能與影響粒細胞自骨髓進入邊緣池最終釋放入血的過程相關[10]。本例患者應用8 mg/kg托珠單抗靜脈輸注后出現粒細胞缺乏，托珠單抗減量后粒細胞下降程度有所減輕，與此前在關節炎患者中觀察到的現象一致。因此提示，臨床在應用托珠單抗時，需要監測粒細胞水平，給予積極升白細胞支持的同時，必要時可調整托珠單抗劑量繼續應用。

綜上，本文報道了一例難治性皮肌炎繼發胃腸道血管炎的病例，通過聯合應用托珠單抗有效控制病情。由于胃腸道血管炎是皮肌炎嚴重的器官損害，預后不佳，因此臨床醫生應早期積極給予有效治療，托珠單抗可作為治療的新選擇，與激素和免疫抑制劑聯合應用，有助于改善病情。