內鏡黏膜下剝離術治療結直腸腫瘤不完整切除和手術時間延長的風險因素

谷 豐 姜 維 劉宇航 翟惠虹

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化內科 國家消化系統疾病臨床醫學研究中心 首都醫科大學消化病學系 消化疾病癌前病變北京市重點實驗室，北京 100050)

世界衛生組織國際癌癥研究機構發布的2020年全球癌癥患者統計數據(global cancer statistics，GLOBALCAN)[1]顯示，全球結直腸癌癥發病累計193.16萬例，占所有癌癥患者的10%，位居所有癌癥的第三名；
死亡患者93.25萬例，占所有癌癥患者的9.4%，在所有癌癥中占第二名，僅次于肺癌。結直腸癌因其高發病率及高病死率嚴重影響患者生存質量，并給全球醫療體系帶來沉重負擔。早發現、早診斷、早治療是結直腸癌防治的基本原則[2]。

隨著現代內鏡技術的發展，內鏡下微創治療已成為國內外結直腸腫瘤的常規治療手段[3-5]。相較于其他內鏡下治療方法，內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)可以切除直徑更大的(超過2 cm)腫瘤，且更容易實現完整切除，從而降低腫瘤復發率[6]。相較于外科手術，ESD時間短、創傷小、恢復快、節省醫療資源，因此，ESD是部分結直腸腫瘤患者的首選術式[7-8]。然而，部分危險因素可能會增加ESD的操作難度，影響治療效果，增加術后并發癥風險[9-10]，因此，了解可能的危險因素在術前對手術難度進行預測，并通過個體化管理的方法減少其影響是必要的。本文旨在通過回顧性分析探討ESD完整切除及手術時間的影響因素。

1.1 研究對象

將2014年2月至 2021年11月間診斷為結直腸腫瘤并在首都醫科大學附屬北京友誼醫院內鏡中心行ESD治療的433例患者作為研究對象，其中，不低于80歲的患者歸為高齡患者。本研究已通過首都醫科大學附屬北京友誼醫院倫理審批標準(倫理批件號:2022-P2-085-01)并免除研究對象知情同意。合并癥主要包括是否合并潰瘍性結腸炎。排除符合以下之一的患者：①術后病理結果顯示不為腺瘤和早癌組織；
②術后病理結果顯示腫瘤浸潤深度超過黏膜下層1 000 μm；
③術前發現出現淋巴結轉移或遠處轉移；
④因各種原因無法完成腸道準備；
⑤合并活動期潰瘍性結腸炎或家族性息肉??；
⑥腫瘤直徑小于2 cm；
⑦術后隨訪時間不足7 d。共入組患者433例。分別以是否不完整切除，或是否手術時間延長分為病例組與對照組。兩者的定義如下：①不完整切除：定義為病理標本不為整塊標本的非整塊切除或實現整塊切除但在肉眼或顯微鏡觀察時，標本切緣或基底部發現腫瘤組織殘留(非R0切除)。符合不完整切除的患者為病例組(不完整切除組)，否則為對照組(完整切除組)。②手術時間延長：定義為從結腸鏡進入肛門到結腸鏡從肛門退出的時間超過120 min。符合手術時間延長的患者為病例組(手術時間≥120 min組)，否則為對照組(手術時間<120 min組)。

1.2 資料收集

通過病史收集患者性別、年齡及合并癥、腫瘤大小(基于內鏡下所見，通過腫瘤直徑及腫瘤面積描述；
腫瘤直徑作為危險因素參與相關性檢驗，為方便描述統計，截斷值設定為4 cm)、腫瘤位置(腫瘤所在位置分為直腸、左半結腸及右半結腸，左右結腸以脾曲為界)、曲折部位(指腫瘤位于脾曲、肝曲、回盲部或乙狀結腸)、嚴重纖維化(術者根據鏡下所見將腫瘤處的纖維化程度由低到高分為無、輕度和嚴重；
無及輕度纖維化為不嚴重組，與嚴重組進行比較)、抬舉不良(在黏膜下注射美蘭玻璃酸鈉后黏膜層未被抬起的情況。)

1.3 研究設計及流程圖

本研究的研究流程詳見圖1。自2014年2月至2021年11月間，本中心共進行586例結直腸ESD手術。根據入排標準，共排除153例。其中術后病理結果顯示不為腺瘤或早癌組織的有31例；
術后病理結果顯示腫瘤浸潤深度超過黏膜下層1 000 μm占28例；
術前發現出現淋巴結轉移或遠處轉移的6例；
無法完成腸道準備的患者23例；
合并活動期潰瘍性結腸炎或家族性息肉病有5例；
腫瘤直徑小于2 cm的占42例；
術后可追蹤隨訪時間不足7 d的患者18例，最終本研究共納入433例患者進行分析。

1.4 統計學方法

2.1 患者基線特征及ESD治療結果

在入組的433例患者中，男性占55.9%(242/433)；
平均年齡為(64.09±10.053)歲，高齡患者占30.5%(132/433)；
患者平均腫瘤直徑為(3.01±1.442)cm，其中超過4 cm的患者12.9%(56/433)；
腫瘤面積的均值為(7.42±9.545)cm2；
位于直腸的腫瘤占39.5%(171/433)，左半結腸的腫瘤占27.5%(119/433)，右半結腸的腫瘤占33%(143/433)；
有8例患者合并潰瘍性結腸炎；
嚴重纖維化的病例占12.7%(55/433)，位于曲折部位的腫瘤18.7%(81/433)。

圖1 研究流程圖 Fig.1 Research flow chartESD：endoscopic submucosal dissection

所有患者均進行黏膜下注射，其中黏膜下注射后抬舉不良的患者占10.9%(47/433)，ESD完成率為98.8%(428/433)，未實現完整切除的患者占20.56%(88/428)，完成手術的患者平均手術時長為(67.91±64.280)min，手術時間延長的患者占15.7%(67/428)，不完整切除率為20.6%(88/428)。術后隨訪中，延遲穿孔率為4.16%(18/433)，延遲出血率為1.85%(8/433)。

2.2 不完整切除危險因素

單因素分析結果中，女性、腫瘤直徑超過4 cm、嚴重纖維化和抬舉不良與不完整切除的發生具有明顯相關性(P<0.05)。多因素分析顯示，不完整切除的獨立危險因素包括腫瘤直徑超過4 cm，嚴重纖維化和抬舉不良(P<0.05)。詳見表1。

2.3 手術時間延長的危險因素

單因素分析結果顯示，女性、腫瘤直徑超過4 cm、嚴重纖維化及抬舉不良與手術時間延長具有顯著相關性(P<0.05)。多因素分析結果顯示，女性及腫瘤直徑超過4 cm是手術時間延長的獨立危險因素(P<0.05)。詳見表2。

隨著時間的變遷以及居民生活方式的變化，結直腸癌的發病率在所有癌癥中已躍居第三位。在其診療過程中，“早發現、早診斷、早治療”對于改善患者預后以及生存質量極為關鍵[11]。一般認為，對于未侵及黏膜下層的早期腫瘤，內鏡下治療是有效的，且恢復快，創傷小。而相較于其他方法，ESD適應證更廣，對于其他內鏡下治療方法無法切除的腫瘤有良好的治療效果，且ESD完整切除率高，術后并發癥少，復發率低，可以實現較大病變的切除，目前已經成為多個指南[3-5]中的結直腸腫瘤一線治療方案。

表1 不完整切除危險因素Tab.1 Risk factors for incomplete resection

ESD的操作難度較其他內鏡術式高，過長的手術時間或不完整切除往往會影響患者預后，增加患者醫療成本[12]。國外關于手術時間及不完整切除的研究較多，自Hurlstone等[13]于2007年首次發文探索腫瘤形態學對切除完整性的影響以來，陸續有團隊[14-27]探討了患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤位置、纖維化程度、術者經驗等因素與手術時間或不完整切除的相關性，但各研究結果并不盡相同，這種差異與研究開展時間，研究所在國家等相關。本研究依托國內消化中心平臺，利用大數據庫優勢，回顧性收集與分析了7年間本院內鏡中心進行的所有超過2 cm的腫瘤ESD切除的患者數據，以期與國外文獻進行比較。

如本研究所述，總體而言，ESD的完整切除率可達79.4%，術后并發癥發生率不到10%。值得注意的是，在出現術后并發癥的39例患者中，30例患者就診于2014年至2017年，僅9例患者就診于2017年至2021年，隨著技術更新，近年并發癥發生比例明顯下降。該研究結果與國內外同時期ESD臨床結果[14-15，18，22]基本一致。

根據多因素回歸分析結果，不完整切除的危險因素之一為腫瘤直徑超過4 cm，這與日本團隊的研究結果[23]一致。而另一項研究[17]表明，截斷值提高到5 cm時，組間差異基本消失，結合以上，筆者考慮，ESD對于超過4 cm的腫瘤即難以實現完整切除，而是否超過5 cm對治療結果的影響并不顯著。腫瘤位置伴有嚴重纖維化在兩篇日本研究中[19, 24]被提及，兩篇研究的結果均顯示，隨著纖維化嚴重程度的升高，腫瘤的不完整切除率也會升高。而Lee[20]等在其研究中將3個纖維化程度等級的ESD結果進行了比較，結果表明，無纖維化的腫瘤的不完整切除率為3%(1/33)，輕微纖維化和嚴重纖維化組則為6.4%(5/78)和22.6%(18/62)。Takeuchi等[25]的研究結果驗證了抬舉不良與不完整切除間的顯著相關性(P<0.000 01，OR=4.89,95%CI:2.63～9.08)。

表2 手術時間延長危險因素Tab.2 Risk factors for prolonged operative duration of ESD

本研究另一個主要研究終點是手術時間延長，其在本研究中的定義為從結腸鏡進入肛門到結腸鏡從肛門退出的時間超過120 min。該截斷值與多數研究[23, 25, 28]相同，但也有其他少數研究將截斷值定義為90 min[20]或150 min[17]。在本研究結果中，手術時間延長的危險因素僅有女性和腫瘤直徑。超過4 cm的腫瘤手術時間明顯延長，與Sato等[23]研究結果(P=0.000 5，OR=5.78,95%CI:2.15～15.54)及Takeuchi團隊[25]的研究結果(P<0.000 01，OR=4.32,95%CI:3.14～5.95)基本相同。

上述結果表明，國外文獻都和本研究中結直腸腫瘤患者ESD的困難危險因素并無太大差異。而本研究同樣存在一些不足，首先，本研究為回顧性單中心設計，納入的樣本量不夠大，代表性也不夠強。即使是在同一中心，由于時間跨度較長，在一些標準上也無法統一，如操作設備的更新，術前瀉藥的種類及用量及術中黏膜下注射時使用的試劑等，這在一定程度上影響了研究結論的可信度。其次，由于是回顧性研究，患者信息的缺失導致無法進一步隨訪，術后僅7 d的隨訪時間較短，部分術后出現的不良事件得不到完全統計。除此之外，由于本中心的回顧性數據庫不夠全面，可能的危險因素及有意義的臨床指標未能完全統計，如腫瘤生長類型、腫瘤浸潤深度及術中出血的發生等，這也同時對當前數據的多因素分析結果形成影響，而這些因素在已發表的部分文獻[16-17, 22, 24]中被證明是獨立危險因素，因此，尚需一次更嚴謹的多中心前瞻性研究來驗證此研究結果。

總的來說，根據本研究的結果，腫瘤較大、合并潰瘍性結腸炎、腫瘤伴有嚴重纖維化及術中注射后抬舉不良時，不完整切除的風險會明顯升高；
而女性患者及腫瘤較大的患者往往容易使內鏡操作的時間明顯增加。因此，當發現患者以上情況時，內鏡醫師需要更細致的手術操作，術后也應該進行更長時間的隨訪及內鏡監測以減少腫瘤的復發。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明谷豐、姜維：選題設計，病例信息收集及文章撰寫；
劉宇航：資料收集及病例信息整理和分析；
翟惠虹：文章指導、修改及對編輯部意見進行核修。