特發性正常壓力腦積水顱內體積參數與認知功能障礙相關性研究

特發性正常壓力腦積水（idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH）好發于老年人，國內方旭昊等

對上海地區65～84 歲老年人群中依據日本“影像學和臨床癥狀支持的可能的iNPH”診斷標準發現其患病率為1.8%。日本最新研究發現iNPH的患病率為3.7%

，主要表現為進行性加重的步態障礙、認知功能障礙和尿失禁臨床三聯征，影像學檢查具有腦室擴大、腦室周圍白質改變等的特點，但目前病因不明確。據研究顯示，iNPH 認知障礙出現率為78%～98%，iNPH 屬于額葉皮層下認知功能障礙，早期認知損害以精神運動速度、注意和工作記憶、詞語流暢性及執行功能的下降等為主，并出現情緒癥狀，尤其是冷漠。記憶損害以回憶障礙為主，再認能力相對保留，后期出現全面認知損害

。

雖然iNPH的認知下降經常被歸入前額皮質下癡呆，鑒于iNPH患者在更廣泛的認知域可能受損，因此這一定義可能是不全面的。臨床觀察iNPH患者認知功能障礙嚴重程度不一，出現認知功能障礙時間不一，目前iNPH 認知障礙原因不明確，Ogata 等

使用靜息態功能MRI 發現腦室擴大導致的胼胝體纖維的破壞也可能解釋了iNPH 的三聯征，但未研究顱內體積參數與胼胝體纖維破壞的相關性。

腦實質體積及腦積水嚴重程度是否與iNPH認知功能障礙相關，目前相關報道較少。李曄等

綜述，在iNPH 患者中，顱內腦脊液容積、顱內腦脊液容積/腦室容積的數值與對照組相比均升高，所以iNPH 患者不但有腦積水的特征還存在腦萎縮。黃文君等

發現后連合與胼胝體下緣之間的最大距離與簡易精神狀態量表（Mini Mental State Examination, MMSE）評分均有一定的相關性，由此推測腦室上抬可能導致上部腦組織受壓，引起認知相關神經束及功能區的功能障礙。國內何文杰等

研究結果顯示，顱內體積比值參數（相對腦室體積、腦實質比、腦室外腦脊液比、腦室內外腦脊液比）及評估iNPH 患者腦室大小的線性指數[Evan"s 指數（Evan"s index, EI）]與認知功能障礙差異無統計學意義。但沒有分別研究腦白質、灰質與認知功能障礙相關性。本研究回顧性分析航空總醫院神經內科臨床診斷iNPH 患者的資料，其臨床資料均采用指南推薦以及國際常用的臨床癥狀評估指標進行評估，評估認知功能障礙采用MMSE 量表和蒙特利爾認知評估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale, MoCA）。采用基于像素的形態測量學（voxel-based morphometry, VBM）方法測量及計算頭部MRI 顱內總體積，腦脊液、腦灰質及腦白質體積及體積比參數，初步探索iNPH 患者顱內體積參數與臨床總體認知功能障礙嚴重程度的相關性，以期對臨床診治提供影像學證據。

1.1 研究對象

回顧性分析2018 年1 月至2019 年2 月在我院神經內科住院并臨床診斷為iNPH 的患者病例37 例（iNPH患者組），納入患者標準符合中國iNPH專家診治共識（2016）診斷標準

。入組標準：（1）成人緩慢起病并逐漸加重，癥狀可波動性加重或緩解；
臨床上有典型步態障礙、認知功能障礙和尿失禁三聯征表現中的至少一種癥狀。（2）影像學檢查顯示腦室增大（EI＞0.3），且無其他引起腦室增大的病因存在；
腦室周圍可有（無）低密度（CT）或高信號（MRI 的T2 加權像）征象；
冠狀位影像檢查結果可顯示蛛網膜下腔不成比例擴大腦積水征（disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus,DESH）。（3）腰椎穿刺（側臥位）證實腦脊液壓力≤200 mmH

O（1 mmH

O=9.8×10

kPa)，腦脊液常規和生化檢查正常；
（4）腦脊液放液試驗后癥狀改善。排除標準：包括因嚴重精神疾病、卒中、近期大量飲酒史或可能導致癡呆癥狀的代謝、神經或腫瘤功能障礙病史的患者。對照組選取與iNPH 患者組年齡、性別和受教育程度匹配的認知功能正常的20名對照者，納入標準：MMSE正常，頭部MRI 未見腦室擴大等iNPH 的影像學特征，無嚴重精神疾病、卒中等病史。本研究經航空總醫院倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號為HK2019-09-10。

1.2 研究方法

1.2.1 認知功能障礙評估

由工作20年的神經內科副主任醫師對所有受試者進行MMSE，MoCA評估。

我正在吃飯，聽到鄰桌一個女生對同伴說：“什么男孩要窮養、女孩要富養都是胡說，我說啊，女人最重要的是保養?！?/p>

1.2.2 影像學檢查方法及腦體積參數測量

所有受試者MRI 掃描均采用SIEMENS SKYRA 3.0 T MAX 系統，16 通道頭部線圈。掃描序列為矢狀面3D T1WI，參數為：視野250 mm×250 mm，重復時間2000.0 ms，回波時間2.27 ms，翻轉角度8°，層數208 層，體素1.0 mm×1.0 mm×1.0 mm?；贛ATLAB 2014.b（MathWorks，Natick，MA）平臺運用SPM 12 軟件中VBM 工具（SPM12, Functional Imaging Laboratory,University College London, London, UK）對3D T1WI數據進行處理。本研究只進行腦的分割。首先，將所有掃描的腦組織自動分為腦灰質、腦白質和腦脊液。然后，分別計算總腦灰質體積，腦白質體積和腦脊液體積并求和以單獨創建顱內總體積。本研究先獲得通過分割得到的絕對腦脊液體積，并通過計算各體積除以顱內的總體積得到的比率來校正每個受試者腦脊液占顱內的相對含量。EI 即軸位上兩側側腦室前角間最大距離與相同層面的最大顱內直徑之比。胼胝體角是在前后連合平面垂直的冠狀面上，經過后連合層面側腦室內壁夾角。該評估由不知曉受試者臨床特征的影像科工作22年的主任醫師錄入影像資料，自動生成結果，VBM 方法不存在主觀偏差，不需要驗證重復性和一致性。

1.3 統計學分析

iNPH 患者有廣泛的認知領域障礙：注意力、工作記憶、情景記憶、視覺和視覺空間功能等，MMSE 和MoCA 為常用的評估iNPH 認知功能的量表。我國2022年專家共識提出iNPH總體認知功能障礙評估采用MMSE 和MoCA 量表

，日本指南推薦采用MMSE 量表

。此研究腦白質體積比、腦灰質體積比與MMSE評分相關，白質比高，MMSE 評分高，認知功能障礙輕，灰質比高，MMSE 評分低，認知功能障礙重。白質比、灰質比雖然與MoCA 無統計學意義，但可看到白質比率高，MoCA 評分高的傾向，灰質比高，MoCA 評分低的傾向，考慮與樣本量小有關。

2.1 iNPH患者及正常對照組的顱內體積參數匯總

本研究通過采用VBM 方法測量及計算頭部MRI顱內總體積，腦脊液、腦灰質及腦白質體積及體積比參數，探索iNPH 患者顱內體積比參數與臨床總體認知功能障礙嚴重程度的相關性，研究發現腦白質體積比、腦灰質體積比與認知功能障礙有關，腦白質體積比與認知功能呈正相關，腦灰質體積比與認知功能呈負相關。腦脊液體積比、評估iNPH 患者腦室大小最常用的線性指數（EI）及胼胝體夾角與認知功能障礙無相關性。腦白質體積比、腦灰質體積與認知功能障礙的相關性國內外均無相關研究，此研究為iNPH 患者認知功能障礙評估提供了一定的影像學證據，并對iNPH 患者認知功能障礙發病機制有了更深的認識。iNPH 患者認知功能正常組和認知功能障礙組與顱內體積參數無統計學意義，考慮iNPH 患者認知功能障礙并不是腦積水唯一癥狀，腦白質體積比、腦灰質體積比改變單純從認知障礙這一點不會有顯著差異。iNPH 組中認知障礙組與對照組相比，iNPH組中認知障礙組在灰白質體積比、腦脊液體積比、EI、胼胝體夾角均有統計學意義，iNPH 認知障礙組與對照組相比，腦脊液體積比、EI 大，腦白質體積比、腦灰質體積比及胼胝體夾角均小。Kang 等

研究發現iNPH 患者的雙側側腦室相對于健康個體的體積增大，腦室的擴張與眶額皮質、前扣帶回前部皮質、海馬旁皮質、顳極、島葉、顳下皮質和梭狀回的皮質變薄相關。Eleftheriou等

研究發現iNPH 患者腦白質異常及腦室周圍腦白質的壓縮，考慮與iNPH 患者顱內體積參數異常與腦室擴大，腦皮質和腦白質萎縮有關。

總之，iNPH 認知功能障礙考慮與腦白質相關，可能影響額葉皮質下回路、腦室周圍白質、胼胝體、穹窿、腦深部白質等，可通過彌散張量成像參數進行評估。本研究提示腦白質體積比與認知功能障礙呈負相關，可為認知功能障礙評估提供客觀的影像學證據。

2.2 iNPH患者顱內體積參數與認知功能障礙比較

iNPH患者腦白質體積比與認知功能正相關，腦白質體積比越大，認知功能損害越輕，與認知功能障礙呈負相關?？紤]與iNPH認知障礙主要因皮質下損傷有關。人類執行功能主要受控于大腦額葉皮層下纖維及其聯絡纖維。既往研究皮質下癡呆是由額葉皮質下回路中斷引起的

。iNPH患者腦白質病變可能早于認知功能障礙

。iNPH患者腦室周圍白質、丘腦和額葉白質等存在持續病理過程

。對于腦白質的評估，彌散張量成像發現iNPH患者神經纖維彌散指數異常，主要在腦室周圍和深部白質

。黃文君等

綜述iNPH患者頭部MRI彌散張量成像的各向異性分數（fractional anisotropy, FA）值的增加提示白質纖維壓迫，與正常對照組相比，NPH 患者胼胝體的FA 值顯著降低，穹窿是對正常認知功能至關重要的結構，當胼胝體變形時，穹窿可以直接受到機械壓力的影響，在iNPH患者中穹窿的FA 顯著低于健康對照。亦有研究表明在iNPH 患者中，腦室周圍白質的不同部位存在著不同分布的白質壓縮

。室周高信號和深部高信號與認知功能障礙均相關

。劉彩燕等

發現側腦室前角旁白質的彌散張量成像參數與認知指標呈顯著相關。以上均反映了iNPH患者認知障礙與皮質下白質傳導束受累相關的病理機制。

2.3 亞組分析

本研究對iNPH患者認知功能正常組（MMSE≥26分，11例）和認知功能障礙組（MMSE＜26 分，26 例）通過獨立樣本

檢驗，進行了組內比較，結果發現iNPH 患者組內差異無統計學意義（

＞0.05，表4）。iNPH 組中認知障礙組與對照組相比在灰白質體積比、腦脊液體積比、EI、胼胝體夾角差異均有統計學意義（

＜0.05，表5）。

除性別外，其余變量均正態分布。37 名iNPH 患者MMSE（20.78±7.16）分，MoCA（14.91±7.16）分。20 名正常組MMSE（29.20±1.06），NPH 組與對照組在性別、年齡差異無統計學意義（

＞0.05），在EI、胼胝體夾角、灰質比、白質比、腦脊液比之間均有統計學意義（

＜0.05）。iNPH 組腦灰質、腦白質比小于正常對照組，腦脊液比大于正常對照組（表1），（圖1）。

3.1 MMSE、MoCA在iNPH患者認知評估的臨床應用

運 用SPSS 23.0（IBM Corp., Armonk, NY，美國）進行統計分析。使用Kolmogorov-Smirnov 檢驗評估變量的正態性。使用

檢驗（連續變量）和卡方檢驗（類別變量）比較每組的性別、年齡、EI、胼胝體夾角、灰質比、白質比、腦脊液比。皮爾遜（Pearson）相關性分析用于分析腦脊液體積參數、年齡、病程等與iNPH患者認知功能之間的關系。連續變量數據均以平均值±標準偏差值表示，

＜0.05 為差異有統計學意義，多重分析使用Bonferroni校正后

值。

市場和終端是最好的檢驗，這些產品為中國農民產生了巨大經濟效益而廣為傳播。5年以來，歐化農業貿易（深圳）有限公司以“恩泰克”和“獅馬牌”這兩個在高端肥料行業頗具影響力的品牌入手，合理布局、穩扎穩打，奠定了歐化農業公司在中國市場舉足輕重的地位。

3.2 iNPH患者腦白質體積與認知功能障礙的相關性

進一步對iNPH患者顱內體積參數和評估認知功能指標進行比較，多重分析使用Bonferroni 校正后

值應該為0.00625，本研究結果發現腦白質體積比、腦灰質體積比與MMSE差異有統計學意義（Bonferroni校正后

＜0.00625），腦脊液體積比、EI、胼胝體夾角與MMSE 差異無統計學意義（Bonferroni 校正后

＞0.00625）。腦脊液體積比、腦白質體積比、腦灰質體積比、EI、胼胝體夾角與MoCA無相關性。腦白質體積比與認知功能相關，腦白質體積比與認知功能障礙呈負相關（表2）。腦灰質體積比與認知功能相關，腦灰質體積比與認知功能障礙呈正相關（表3）。

目前導致iNPH 白質病變機制不明確，iNPH 患者腦室周圍高信號和深部白質高信號，考慮由于腦脊液壓力升高引起的跨室管膜水腫及小血管病變導致

。亦有研究表明iNPH患者腦室周圍白質、額葉局部腦血流減少，從而導致認知功能障礙。有研究表明iNPH中的低灌注、淋巴系統受損、跨室管膜水腫和其他一些病理生理變化最終導致腦白質病變

。

2)在密閉容器多相物料料位監測裝置上設計一套磁力驅動清洗裝置，當法蘭盤上的攝像窗及光源照射窗受筒形密閉容器內多相物料沾染模糊不清時，通過噴水清洗管和清洗盤上的橡膠清洗條對法蘭盤上的攝像窗及光源照射窗進行清洗，保證攝像窗及光源照射窗的清晰度，為針對密閉容器中多相物料料位的可持續監測提供了有力保障.

1.3 觀察指標 收集所有患兒的臨床資料，包括性別、年齡、智力情況、就診體質量、母親的孕產期情況、父母危險因素接觸情況、家族史、全身體格檢查情況、眼部?？魄闆r、實驗室檢查結果和超聲心動圖結果等。分析患兒合并先天性心臟病的情況。

3.3 iNPH患者腦灰質體積與認知功能障礙的相關性

本研究發現iNPH患者與對照組相比腦灰質體積比是下降的。但是腦灰質體積比與認知功能障礙呈正相關，即灰質體積比增高時，認知功能障礙重眾所周知，不健康的神經元的軸突可能會在數周內逐漸消亡，從遠端開始并向近端擴散到細胞體。因此，在iNPH 患者中也觀察到灰質病變。Ishii 等

報道了iNPH 患者的島葉、尾狀核和丘腦灰質密度顯著降低，他們推測，這種灰質病變可能是由于腦室擴張到這些區域產生的穿膜壓力。顳角擴大，擴大的顳角腦脊液可能壓迫海馬，影響其記憶、執行功能等

。但有研究表明，iNPH 患者的大腦皮層增厚，主要集中在額葉、頂葉和枕葉的高凸面區域，INPH 的皮質增厚可能是由反應性膠質增生引起的

。受損的灰質可能會引起全腦網絡連接的異常及默認模式網絡的連接性降低，如額葉和內嗅海馬回路、異常神經調節，從而影響認知功能

。所以考慮腦灰質反應性增生，從而導致體積比相對增大，反應增生明顯時，通過全腦網絡結構連接異常等影響認知，從而灰質體積比大，認知功能障礙重。

經過近二十年的快速發展，涌現出了眾多卷積神經網絡模型結構，從早期用于手寫數字識別的LeNet模型到最近的深度殘差學習ResNet模型，卷積神經網絡的層數和深度不斷增加，圖像識別的準確度也不斷提高。

3.4 iNPH患者腦脊液體積與認知功能障礙的相關性

腦脊液體積比、胼胝體夾角、EI 等與認知功能障礙無關。既往研究發現iNPH患者認知障礙嚴重程度與腦室體積比無明顯相關性

，考慮認知功能障礙可能由于腦室體積增大，腦代謝物通過脈絡叢延遲清除等有關

。而與腦積水體積相關性不大?？傊甶NPH 患者早期認知功能障礙相對較輕，到后期會出現全面認知損害。iNPH 是可干預的疾病，早期干預，可以獲得更好的醫療成本效益，患者在腦脊液分流手術后3 個月至1 年內表現出顯著改善的認知功能，并維持至少2年。在病情較輕的年輕患者中，認知功能的改善和維持更為明顯。這表明需要早期診斷和治療以改善iNPH 患者的長期認知預后

。本研究結果顯示iNPH與腦白質體積比、腦灰質體積比有關，腦白質體積與認知功能呈正相關，腦灰質體積比與認知功能呈負相關。從而可早期對iNPH患者進行白質體積比、腦灰質體積比的測量，進而提供認知功能障礙影像學證據。

我第一次見到朱炳仁，是在他的作品在北京展出的時候。我對他展示的各種各樣的作品感到有點困惑。我意識到，如果你想了解這種藝術手法，就需要從多方面了解這個藝術家。我們開始交談，很快就開始談論技術和技巧，我們倆都被技巧所吸引。他邀請我去吃晚飯，在那里我們聊得更久更深入。

3.5 局限性與展望

本研究的不足之處一是為回顧性分析研究，樣本量小，尚需進一步前瞻性對照研究進一步證實。二是iNPH認知功能復雜，MMSE、MoCA是總體認知障礙的常用量表，其亞項不能作為檢測各分認知閾的指標，如執行功能障礙等，因此，將來需要發展對iNPH不同認知域敏感度及特異度較高的量表進行詳細的神經心理評估。三是腦白質、灰質體積的測量無細分部位，應更精細地評估各部位體積變化與認知功能障礙的相關性。

全部作者均聲明無利益沖突。

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