低氧誘導因子及相關靶基因與急性高原腦水腫的研究進展

春花

西藏大學醫學院臨床系 西藏拉薩 850000

急性高原?。ˋcute Mountain Sickness,AMS ）是高原低壓低氧環境下發生的一種臨床綜合征，頭痛是其最常見的臨床表現，可伴有惡心嘔吐、失眠、氣促等，少數患者會出現消化道癥狀如腹脹、腹瀉等。HACE 病情進展快，患者在1～2 天內出現昏迷，若未能得到有效的治療或迅速轉至低海拔區域，會導致死亡。它的發病率與海拔呈正相關，有報道表明在海拔2500 m～3000 m 患病率為29.5%，海拔4000 m～4500 m 之間患病率為40%～60%[1]。HACE 是AMS 發展的最終結果，但確切與之相關的基因還不明確，為了今后能夠更深入研究其機制，現將目前研究的相關基因做一總結。

HIFα 在機體氧化應激過程中起重要作用[2]，因而在AMS 研究中引起了較大的關注。它有三個亞型，即HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α，HIF-2α又稱為內皮PAS區域1（endothelial PAS domain 1,EPAS1）。HIF-1α 在功能上主要參與糖酵解途徑，而HIF-2α 主要與細胞周期、腫瘤細胞生長、維持干細胞的多樣性等相關[2]。它主要分布在血流豐富的細胞中。HIF-3α 研究報道較少，其具體功能尚不清楚。

HIF-2α 基因較HIF-1α 對高海拔低氧環境更為敏感，有研究報道HIF-2α 表達在藏族和漢族間存在明顯的差異[3,4]。藏族常年居住在高海拔區域，對低壓低氧的自然環境表現了較強的適應能力，主要表現在具有較大的通氣量、較強的紅細胞攜氧能力、較高的一氧化氮水平，以及較高的出生體質量及與平原地區人群相近的血紅蛋白濃度。HIF-2α 作為調節哺乳動物促紅細胞生成素的上游因子，在高原低氧條件下維持紅細胞數近正常水平，使在血液粘滯度下降等方面起了很重要的作用，Beall 等[5]證實在海拔4200 m 藏族人群HIF-2α 基因中31 個高度連鎖不平衡單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphisms,SNPs)與血紅蛋白濃度相關。曾穎等[6]報道在漢族人群中HIF-2α 基因多態性位點rs4953348 與AMS 有關，其中AMS 保護因素為AG 基因型和A 等位基因，危險因素為GG 基因型。另外已經發現HIF-2α 有八個SNP 位點與高原適應有關[7]?？梢奌IF-2α 對于個體是否適應高原環境極其重要，它也是目前多數學者認可的差異基因，而其他基因仍存在一定的爭議。

eNOS 是調節血管緊張性的重要物質，在缺氧時激活Hif 1α 和Hif 2α，促進內皮細胞產生NO 氣體，從而導致血管舒張。在腦缺血缺氧損傷研究中發現，由于NO 來源及濃度不同，決定了它既有神經保護作用,又有神經毒性作用[8,9]。目前HACE 普遍公認的機制是在高原低壓低氧環境下，機體受低氧刺激，血管反射性收縮，動靜脈壓差增大，血腦屏障（blood brain barrier,BBB）結構及功能破壞等引起組織間隙液體增加，從而導致水腫。eNOS 作為血管舒張的重要因子，推測在HACE發生發展中起到很重要的作用。有研究報道eNOS 基因G894T 位點的多態性與AMS 有關，其中攜帶T 等位基因人群更容易引起肺水腫，高GG 型基因是高原適應良好的表現[10-13]。但eNOS與HACE的關系還未見文獻報道，eNOS 是否參與HACE 的發生與發展，還有待研究的。

血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF ）是促進血管內皮生長的很重要因子。它具有血管增生、促進血管通透性增加等作用。目前AMS 機制研究中VEGF 的研究較多，有研究顯示，低壓低氧下VEGF 蛋白表達水平與BBB 通透性相關[14]。普遍認為Hif 1α 刺激VEGF 蛋白表達，使Occludin 發生磷酸化，最終導致腦、肺等組織水腫[15]，說明VEGF 是AMS 的調控基因。但也有報道與之不符，發現人群從平原陸續進入海拔5000 m 和8000 m 時，起初VEGF 表達上調，至8000 m 海拔高度時VEGF 表達反而下降[16]說明VEGF 表達與登高的海拔高度無關。Schommer 等[17]發現31 名旅游者進入4559 m 時血漿中VEGF 表達量增加，但部分未發生AMS，故提出VEGF-A 升高與AMS 無關。

MMPS 是細胞凋亡、細胞外基質及基底膜降解過程中不可缺少的酶。它主要分為膠原酶、間質溶解素、明膠酶、基質溶解酶、膜型基質金屬蛋白酶等[18]。MMPS除了細胞外基質降解的作用外，還具備增加細胞粘附、組織重塑、新生血管形成，創傷修復等功能。目前，MMPs 在腫瘤及腦卒中等方面研究較多，其中在低氧環境下MMP-2 和MMP-9 發揮主要作用。Jiang 等[19]報道MMP-9 在腦水腫患者中表達升高，MMP-2 表達量下降，說明MMP-2和MMP-9參與了腦水腫的發生與發展過程。

AQP 的功能與全身水代謝功能紊亂密切相關。它參與機體水轉運及代謝、從而維持細胞內外環境的平衡。AQP 在很多水代謝異常的相關疾病中發揮重要作用[20]。目前已發現13 種AQP，且不同組織，AQP 表達的種類不同。其中，AQP4 在中樞神經系統中表達最高。有研究經免疫組化分析發現，AQP4 在腦組織星形膠質細胞和室管膜上皮細胞中均有大量表達，推測AQP4 是調控腦脊液與血管間水轉運的重要分子之一，以維持大腦水平衡，影響腦水腫發生發展[21]。在腦水腫形成機制研究中對AQP4 研究較多。在缺氧、創傷、腫瘤性腦水腫等AQP4 及其mRNA 表達增高，而敲除AQP4 基因的小鼠腦水腫程度大大輕于未敲除鼠，推測AQP4 mRNA 的誘導表達與BBB 破壞有關[22]。AMS 研究中AQP4 在HACE和HAPE 的動物模型中表達增加，但具體作用機制還待研究。

綜上所述，目前雖有一些研究證實上述基因與HACE 有關，但存在一定的爭議，另外HACE 由于人群研究受限，研究的可重復性較差，故確切的HACE 機制仍不清楚，Hif 2α、eNOS、VEGF、MMPS、AQP 等基因是否與血管源性腦水腫有關還有待進一步證實研究。