高原低氧環境下心血管系統的適應性改變的研究分析

白瑪央金 格桑羅布 達娃次仁 李靜 伍滿燕

1 西藏自治區人民醫院心血管內科 西藏拉薩 850000

2 北京大學人民醫院心血管內科 北京 100044

全球約有1.4 億人口生活在海拔＞2500 米的高原地區。低壓、低氧、低溫和干燥是高原獨特的環境特點，且隨著海拔的升高，氣壓、溫度和濕度逐漸降低，人體肺泡內氧分壓也隨之降低[1]。盡管如此，絕大部分長期居住高原的人能夠進行與生活在海平面的人相似甚至更劇烈的體力活動。這種現象被認為是由于機體為滿足組織細胞的供氧而進化發展出一套高效利用代謝氧氣的適應機制[2]。高原地區健康人的心血管系統具有重要的生理和解剖學特征，如肺動脈高壓（pulmonary hypertension,PH）、右心室肥厚（right ventricular hypertrophy,RVH）和肺動脈遠端平滑肌細胞增生。本文主要對高原低氧環境下心血管系統的適應性改變及其機制進行綜述。

在急性高原暴露時，心率（heart rate,HR）升高是心血管系統的最早反應之一。國內近期的一項大樣本研究納入了139 名短期進藏的健康男性，發現他們在海拔3700 米時的HR 比海拔500 米時的HR 平均增加了20.44 次/分[3]。在慢性高原暴露時，副交感神經活性增強導致最大HR 下降，運動時的HR 變化也減小[4]。但是，對于靜息時HR 變化的數據是相互矛盾的，有的研究發現隨著環境適應HR 逐漸恢復至正常，另一些研究則認為HR 保持略微升高[5]。HR 隨海拔的變化在性別之間無明顯差異。老年人表現出對高原的適應能力和心血管反應性下降，意味著年齡可能會減緩HR 的升高。最近，海拔模擬的實現使研究人員能夠觀察高原不同環境成分（如缺氧和低壓）是如何影響HR 的。其中一項研究發現，與常壓缺氧相比，低壓缺氧使運動后的靜息HR 提高了50%[6]，提示高原環境中的低壓和缺氧成分對我們的生理反應都有影響。

高原暴露導致HR 升高的機制（特別是在運動時）尚未完全被闡明。毫無疑問，交感活性和循環兒茶酚胺的增加對靜息HR 的升高起著重要作用。盡管有研究報道預先應用β 受體阻滯劑可以抑制高原暴露引起的HR 升高[7]，但另一些研究表明，只有同時阻斷交感神經和迷走神經活性才能完全克服缺氧誘導的靜息HR 升高[8]。因此，迷走神經功能低下和交感神經活性增強可能都是靜息時HR 隨海拔升高的原因。在缺氧環境中，迷走神經功能低下在運動誘發的心動過速中起著更為重要的作用。單純應用普萘洛爾對高原運動誘發的心動過速沒有影響，同時阻斷β 腎上腺素能受體和毒蕈堿受體（一種逆轉靜息時缺氧性心動過速的聯合療法）也只能部分逆轉HR 升高，表明還有其他因素在起作用[8]。同一研究表明，心臟α 腎上腺素能受體可能對升高的循環兒茶酚胺水平作出反應以調節高原暴露引起的HR 變化。以往的動物研究也表明，肺牽張感受器可能在缺氧環境中起到調節HR的作用，盡管其機制尚不清楚，可能只是通過增加交感神經活性。以上兩種可能機制都需要進一步研究，特別是心臟α 腎上腺素能受體在缺氧時HR 調節中的作用。內皮素-1（ET-1）在高原的HR 調節中也可能起作用。眾所周知，ET-1 受體作為一種強效的血管收縮肽，在心肌細胞中表達。心肌細胞中ET-1b 型受體的激活可以刺激肌漿網鈣離子的滲漏，產生正性肌力和正性變時效應[9]。

高原低氧環境下血壓（blood pressure,BP）的改變，多項研究取得了相對一致的結果：急性高原暴露時，缺氧性血管舒張使收縮壓（systolic blood pressure,SBP）降低，但很快（在幾個小時內）被交感活性增強導致的血管收縮抵消，甚至使SBP 高于海平面的水平[10]。慢性高原暴露時，SBP 明顯升高。一項對46 名健康人進行的試驗發現，即使暴露在2035 米的環境中，24 小時動態血壓也明顯升高[11]。這一海拔高度是那些心血管疾病患者很容易達到的，可能有著重要的臨床應用。長期間歇性高原暴露對BP 無長期影響[12]。輕度高血壓患者的舒張壓（diastolic blood pressure,DBP）在高原和海平面之間沒有變化[13]。但是，高血壓患者對高原運動的血壓反應增強。

盡管SBP 的升高與血漿去甲腎上腺素濃度呈線性相關，表明交感神經活性在這種反應中的重要性。但是，與HR 相似，同時阻斷α 腎上腺素能受體和β 腎上腺素能受體不能完全逆轉BP 的升高，意味著還有其他機制參與其中[14]?？赡馨ù鷥斝约t細胞增多癥導致的血容量增加，以及腎素-血管緊張素系統的作用。一些研究和薈萃分析忽視了海拔高度對腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）的影響以及由此對BP 帶來的變化。相關的早期研究表明，血漿腎素、醛固酮和血管緊張素II 水平在急性高原暴露后銳減，但隨著環境適應逐漸上升到正常水平[15]。此外，腎素和醛固酮的活性也降低。RAAS 系統中的這些成分的濃度和活性下降的機制尚不清楚，因為在高原地區觀察到的交感神經活性增強伴隨著腎動脈收縮，理論上會增加血漿腎素水平。β 腎上腺素能機制不能解釋這種變化。血管緊張素轉換酶（angiotensin-converting enzyme,ACE）的水平在缺氧環境中也有其特殊性。一項研究表明，急性高原暴露會導致外周ACE 升高[16]。雖然多份研究報告指出經肺ACE 活性降低[17]，但RAAS 在高原地區BP 調節中的真正作用尚需進一步研究來充分揭示。然而，眾所周知，RAAS 抑制劑是一種控制高原BP 升高的實用方法，只是不如在海平面那樣有效[18]?？刂平桓猩窠浕钚钥赡軐Ω咴瑽P 升高更有效[19]。

肺動脈壓力（pulmonary arterial pressure,PAP）上升是高原暴露引起肺循環改變的重要特點。早期采用右心導管評估PAP 的系列研究表明，PAP、動脈血氧飽和度（SaO2）與海拔高度成反向拋物線關系，在海拔3000 米以上時發生顯著變化，由2000 米的15mmHg 上升到4540 米的28±11mmHg[2]。但是，這種增長在不同人群之間存在較大的變異性，例如，科羅拉多州萊德維爾（海拔3100 米）的世居者和移居者有著出乎意料的高PAP 值，而西藏拉薩（海拔3658 米）的世居藏民卻有著與嚴重低SaO2不匹配的正常PAP值。這種偏離現象被認為與拉薩的世居藏族有著最古老的高原祖先，經歷了數千萬年的自然選擇之后對高原的適應能力更強有關。

急性高原暴露使肺血管平滑肌細胞的氧敏感鉀離子通道關閉，隨后去極化導致鈣內流以及平滑肌收縮，肺血管收縮是急性PH 發生的病理基礎[20]。慢性高原暴露導致肺血管重塑是慢性PH 發生的病理基礎，也是高原性心臟?。╤igh altitude heart disease,HAHD）產生的重要環節。高原缺氧性肺動脈重構改變是一系列細胞和分子參與的復雜過程[21]，主要包括以下幾個方面：①長期的低氧刺激，肺血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉化，高度增殖使肺血管中膜明顯增厚，導致管腔狹窄。②缺氧導致肺血管內皮細胞損傷，引起肺血管內皮細胞功能紊亂，異常分泌及表達多種內皮依賴性生物活性物質和各種生長因子。其中，ET-1 為內皮依賴性縮血管因子的主要代表，可直接作用于肺血管平滑肌細胞，使肺血管收縮，也可以作為一種強烈的促進內皮細胞增殖的啟動生長因子及推動生長因子，使肺血管平滑肌細胞增殖，導致血管壁的增生和狹窄，使肺血管阻力增加，促進PH 形成[22]。③缺氧導致肺血管外膜成纖維細胞增殖和細胞外基質沉積。近年來，炎癥反應在缺氧性肺血管收縮和重塑中的作用也越來越明顯，也越來越受到重視。急性缺氧時白細胞募集以及循環中單核細胞和巨噬細胞的數量增加[23]，而巨噬細胞的浸潤會導致慢性和無法解決的炎癥，從而促進持續的血管重構[24]。

4.1 心輸出量和每搏量

在較早的一項研究中，給予24 位志愿者吸入FiO212%，PO2約40mmHg 的低氧后心HR 增加約18%，采用右心導管檢測的每搏量（stroke volume,SV）沒有明顯改變，每分鐘的心輸出量（cardiac output,CO）增加了22%[25]。因此，大部分學者們認為人體在急性高原暴露時，心臟主要通過增加HR 的方式提高每分鐘CO 的適應性改變，而SV 沒有變化。實際上，目前關于SV 在CO 增加中的作用仍沒有定論，相關研究的結果各不相同，樣本量小是不一致的主要原因。近期國內的一項大樣本研究納入139 名短期進藏的健康男性，采用多普勒超聲心動圖評估的SV 從海拔500 米的64.56mL 增加至海拔3700 米的68.09mL。他們推測SV 增加的可能原因是由于血管系統交感神經活性增強引起的靜脈回流增加。隨著對高原環境的逐漸適應，SV 慢性降低，CO 恢復到正常生理水平[26]。在適應期間，射血分數得以保留甚至有所增加，排除了其對SV降低的影響。目前認為，高原適應期SV 的下降的原因很可能是心室充盈發生改變[27]。盡管適應期紅細胞增多可以使血容量增加，但由此增加的靜脈回流和CO會被組織的血管化所抵消，使靜脈回流恢復至正常水平。

隨著慢性高原暴露，可達到的最大CO 降低[28]，其主要理論依據是肌肉功能在高原是下降的，限制了它增加血流的需要；
另一種理論依據是低氧血癥導致心肌功能下降。盡管這一理論得到了體外實驗的支持，但體內實驗表明，心肌功能可在海拔5000 米的高度得以維持。然而，用常壓缺氧和低壓缺氧來模擬CO 變化可能不能代表真正的高原變化。Boos 等人發現，盡管模擬的環境與靜息時的真實海拔高度之間沒有顯著變化，但這些差異在運動后開始顯現[29]。

4.2 心臟功能

人體在急性高原暴露后，超聲評估的PAP 可以迅速增加至20-25mmHg，伴有左、右心室收縮和舒張功能減低，以右心和舒張功能的變化更顯著[30]。同一研究團隊采用組織多普勒超聲技術評估慢性高原暴露時的右心功能改變，發現三尖瓣環收縮期位移（TAPSE）、三尖瓣環收縮峰速度（RV-S’）、做功指數（Tei 指數）均下降，提示右心室收縮功能減低；
三尖瓣環e/a 比值下降，提示右心室舒張功能同樣減低。然而，Stembridge 等人采用超聲的斑點追蹤技術評估右心功能，卻發現高原健康組與平原健康組的右心室舒張功能無明顯差異，但高原健康組的右室長軸應變率減低，提示早期的右心室收縮功能受損[31]。此外，另一項研究同時采用有創和無創的方式評估右心功能，發現超聲心動圖提示高原健康組的右心室收縮功能減低，但右心漂浮導管測量的右心室收縮指數未見明顯下降[32]?？偟膩碚f，基于目前的文獻，高原世居者右心室舒張功能下降得到了相對一致的結果，而收縮功能根據采取的評估手段不同，結果有所差異。相對于右心系統，左心系統相關的研究相對較少且評估指標較粗糙，結論的爭議更大。有研究采用多普勒超聲檢測左心功能后發現急性高原暴露可引起CO 增加、左心室收縮功能增強。亦有研究采用三維斑點追蹤技術評估左心功能，發現平原健康志愿者進入高原后短時間內的左室射血分數（LVEF）以及左室長軸、短軸應變均未見明顯改變，提示左心功能在急性高原暴露時得以保留[33]。慢性高原暴露時，一項納入11 名久居高原的夏爾巴人和9 名健康平原人的研究表明，超聲心動圖檢測的高原健康組的左心室舒張功能降低，收縮功能得以保留[34]。這些心功能的變化可以用PAP 增加、交感神經系統激活和右心室功能對后負荷和低血容量的動態適應的共同作用解釋。

綜上所述，心血管系統作為體內運輸、傳遞氧的重要系統，在急性和慢性高原暴露的調節中發揮了重要作用。盡管相關研究的樣本量小且評估手段不同，所得結果不甚一致。一般而言，急性高原暴露時，機體主要通過升高HR、BP、SV、CO等生理變化適應缺氧；
在慢性高原暴露時，人體心血管系統也表現出不同的適應特征，以PH 和右心室收縮、舒張功能減退最常見。

了解心血管系統的高原適應特點對于急、慢性高原病的發生、發展及病理生理過程具有重要意義。