玉屏風顆粒聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的效果及機制研究

[摘要] 目的 探討玉屏風顆粒聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎的臨床效果及機制。 方法 選取我院2015年5月～2017年5月收治的小兒難治性支原體肺炎患兒100例，隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組50例。對照組在常規治療的基礎上口服阿奇霉素，觀察組在常規治療的基礎上聯用玉屏風顆粒與阿奇霉素。觀察兩組患兒的臨床治療效果，并采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測治療前后兩組患兒血清中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素 4（IL-4）、白細胞介素 6（IL-6）、白細胞介素 10（IL-10）水平；采用微量免疫比濁法檢測治療前后兩組患兒血清中的IgA、IgG、IgM的水平。 結果 兩組均未發生嚴重的不良反應；兩組臨床癥狀比較，觀察組患兒在咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時間上明顯少于對照組（P<0.05）。治療前兩組患兒炎癥因子TNF-α、IL-4、IL-6 和 IL-10水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組 TNF-α、IL-4、IL-6 和 IL-10 明顯下降且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。治療前兩組患兒體液免疫指標IgA、IgG、IgM水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組IgA、IgG、IgM明顯下降且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。 結論 玉屏風顆粒聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎效果顯著，其機制可能與降低炎性反應以及改善患兒免疫功能有關。

[關鍵詞] 玉屏風顆粒；阿奇霉素；小兒；支原體肺炎

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）16-0090-03

[Abstract] Objective To investigate the clinical efficacy and mechanism of Yupingfeng granules combined with azithromycin in the treatment of children with refractory mycoplasma pneumonia. Methods A total of 100 children with refractory mycoplasma pneumonia treated in our hospital from May 2015 to May 2017 were selected. Participants were divided into observation group and control group using random table with 50 cases in each group. The control group was given oral azithromycin on the basis of conventional treatment， and observation group was treated with Yupingfeng particles combined with azithromycin on the basis of conventional treatment. The clinical efficacy of the two groups was observed. Serum levels of tumor necrosis factor-α（TNF-α）， interleukin-4（IL-4）， IL-6， IL-10 were measured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA） before and after treatment.Serum levels of IgA， IgG and IgM in the two groups were measured by micronephelometric method before and after treatment. Results There was no serious adverse reaction in both groups. The duration for coughing， wheezing， high fever， lung rales， and pulmonary shadow in the observation group was shorter than the control group（P<0.05）.The levels of inflammatory cytokines such as TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the two groups before treatment were not significantly different（P>0.05）. The levels of TNF-α，IL-4，IL-6 and IL-10 decreased significantly after treatment and was significant lower than the control group（P<0.05）. There was no significant difference in IgA， IgG and IgM between the two groups before treatment（P>0.05）. IgA， IgG， and IgM in the observation group decreased significantly after treatment and were significant lower than those in the control group（P<0.05）. Conclusion Yupingfeng granules combined with azithromycin are effective in the treatment of refractory pneumonia in children. The mechanism may be related to the reduction of inflammatory reaction and improvement of immune function in children.

[Key words] Yupingfeng granules； Azithromycin； Pediatrics； Mycoplasma pneumonia

肺炎支原體主要侵犯下呼吸道而感染，是小兒呼吸系統疾病的主要致病因素，據調查顯示，支原體肺炎的發病率不斷升高，嚴重影響小兒的健康及成長發育。對于小兒支原體肺炎的治療主要以大環內酯類抗生素，臨床上取得了一定的效果，但部分患兒耐藥性增加，疾病遷久不愈，發展成為難治性支原體肺炎。并且，在疾病的發展過程中，炎性因子如TNF-α、白細胞介素等不斷釋放，給機體造成嚴重損傷。因此，難治性支原體肺炎的治療不僅要針對支原體，更要降低炎性因子的釋放。玉屏風顆粒源自《世醫得效方》中玉屏風散的傳統組方，具有益氣、固表的功效，近年來的研究顯示，玉屏風顆粒對于人體的免疫調節以及抗應激反應、抗變態反應均具有良好的作用。本研究將玉屏風顆粒與阿奇霉素聯合應用，以期為臨床上治療小兒難治性支原體肺炎提供新的治療方式，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

100例難治性支原體肺炎患兒來自本院住院病例，病例納入標準：支原體肺炎診斷參考《諸福棠實用兒科學》中相關的診斷標準[1]。排除標準[2]：①應用過激素治療；②服用免疫調節劑；③先天性免疫缺陷；④合并其他感染性疾病。按照隨機數字表法，將100例患兒分為對照組50例和觀察組50例，其中對照組男24例，女26例；年齡4～14歲，平均（7.26±1.23）歲；病程7～21 d，平均（6.24±4.13）d；入院體溫（38.26±0.83）℃；呼吸衰竭4例，肺不張4例，胸腔積液6例，營養不良4例。觀察組男23例，女27例；年齡4～14歲，平均（7.18±1.24）歲；病程5～21 d，平均（6.16±4.20）d；入院體溫（38.34±0.90）℃；呼吸衰竭3例，肺不張6例，胸腔積液7例，營養不良4例。兩組患兒的性別、平均年齡、入院體溫、病程、并發癥等資料差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本次研究上報本院醫學倫理委員會并批準通過。

1.2 治療方法

兩組患兒均給予一般治療包括止咳、化痰、平喘。若體溫升高再進行退熱治療。對照組患兒給予阿奇霉素顆粒（湖北四環制藥有限公司，國藥準字H20063107）10 mg/（kg·d）口服，連續治療4 d，停止服藥3 d，共治療14 d。觀察組患兒在對照組的基礎上給予玉屏風顆粒（廣東環球制藥有限公司，國藥準字Z10930036）2.5 g（年齡≤3歲）或5 g（年齡>3歲），每日1次口服，連續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床癥狀指標 觀察兩組患兒的基本臨床癥狀，包括咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時間；同時觀察藥物的不良反應。

1.3.2 相關炎性因子指標 采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測兩組患兒治療前后TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10的含量，按試劑盒指示操作。

1.3.3 相關體液免疫指標 采用微量免疫比濁法檢測IgA、IgG、IgM的水平，檢測儀器為全自動生化分析儀。

1.4 統計學方法

采用統計軟件SPPS20.0進行數據分析，數據進行正態分布檢驗，臨床癥狀消失時間、相關炎性因子、體液免疫指標等計量資料的組內以及組間比較采用t檢驗，設定的檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 兩組患兒臨床癥狀消退時間比較

兩組患者均未發生嚴重的不良反應；兩組臨床癥狀比較，觀察組患兒的咳嗽、喘息、高熱、肺部啰音、肺部陰影的消失時間明顯少于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患兒治療前后相關炎性因子比較

治療前兩組患兒炎癥因子TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10明顯下降且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患兒治療前后體液免疫指標比較

治療前兩組患兒體液免疫指標IgA、IgG、IgM水平比較無顯著差異（P>0.05），治療后觀察組IgA、IgG、IgM明顯下降且低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

難治性支原體肺炎相比于其他類型肺炎，并發癥發生的機率更高。目前，支原體進入機體后的作用機制仍未完全闡明，比較認同的假說包括支原體的直接侵犯以及機體的免疫反應[3]。兒童免疫系統發育不全，更容易發生難治性支原體肺炎。臨床上除患兒出現頑固性咳嗽外，還可以并發心力衰竭、胃腸道炎癥、腎病綜合征等，若治療不及時，還可出現不可逆性的系統損傷，重則導致死亡。支原體肺炎直接侵犯包括支原體黏附、侵入、融合以及代謝物質的刺激；而免疫反應機體細胞膜的抗原空間結構變化，自身抗體產生，從而形成溶酶體酶、中性蛋白水解酶、炎性介質以及免疫復合物等[4]，形成免疫損傷。臨床上對支原體肺炎主要采用大環內酯類抗生素，能夠延緩疾病的進展，殺滅肺炎支原體。其代表藥物為阿奇霉素，具有抗菌譜廣的特點，不僅對肺炎支原體、衣原體而且對需氧型革蘭陽性菌均表現出良好的抗菌效果[5]。但近年來，阿奇霉素耐藥不斷增加，藥物的臨床效果也逐漸降低，嚴重影響臨床療效[6]，因此，國內學者多以在阿奇霉素的基礎上合用激素或其他藥物治療。李曉俠等[17]聯用阿奇霉素與甲潑尼龍治療難治性支原體肺炎，結果顯示，治療總有效率可達93.7%，且增加患兒CD3+T細胞和CD4+T細胞百分比，降低CD8+T細胞百分比，凝血酶調節蛋白、D-二聚體表達水平均有所下降。侯盼盼[8]聯用甲潑尼龍與阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎，結果顯示總有效率高達98%，且臨床癥狀緩解時間較短[8]。糖皮質激素能夠減輕肺泡水腫以及充血，緩解細支氣管痙攣以及壓力，改善肺通氣功能，促進炎癥的吸收。另外，有學者在阿奇霉素以及糖皮質激素的基礎上加入人血丙種球蛋白，也取了了一定的臨床效果[9]。但是，應用糖皮質激素會抑制機體的免疫功能，其遠期效果需進一步觀察。因此尋找新的治療途徑，提高治療效果，提高免疫功能是本病治療的重要環節。

傳統醫學給治療本病提供了新的思路，玉屏風顆粒來源于中醫傳統組方，由黃芪、白術、防風組成，經過科學提煉、濃縮而成，研究顯示，玉屏風顆?？赏ㄟ^調節人體特異性免疫和非特異性免疫，促進脾淋巴細胞增殖、增強紅細胞能力、提高自然殺傷細胞活性、抗細菌感染、抗變態反應、抗應激性、增強腎上腺皮質功能等多途徑，對機體進行多靶點調節[10]，在兒科呼吸系統疾病廣泛應用[11-15]。本次研究將其引入到治療小兒難治性支原體感染的范疇，結果顯示，相對于單用阿奇霉素治療，聯用玉屏風顆粒后，患兒的臨床癥狀消失時間明顯縮短，抑制了炎性因子的釋放，體液免疫功能得到顯著改善，與阿奇霉素聯用激素取得了同樣的效果。IgA、IgM、IgG是反應體液免疫水平的重要指標，觀察組患兒在聯合用藥后，其IgA、IgM、IgG水平明顯降低，說明在阿奇霉素殺滅支原體的同時，啟動機體免疫功能，提示玉屏風顆粒具有較好的提高免疫功能的效果。另一方面，TNF-α、IL-4、IL-6和IL-10等炎性因子在聯合用藥后呈抑制狀態，說明玉屏風顆粒抑制了炎性因子的釋放，抑制了機體炎性反應，對呼吸道進行了有效的保護，改善了通氣換氣功能，對于難治性支原體感染體現出了較好的效果。

綜上所述，玉屏風顆粒聯合阿奇霉素治療小兒難治性支原體肺炎效果顯著，其機制可能與降低炎性反應以及改善患兒免疫功能有關。

[參考文獻]

[1]胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].第7版.北京：人民衛生出版社，2003：1179-1180.

[2]萬明，黃麗.匹多莫德聯合玉屏風顆粒治療兒童哮喘合并反復呼吸道感染療效觀察[J].現代中西醫結合雜志，2013，22（17）：1849-1851.

[3]Luo ZX，Luo J，Liu EM，et al. Effects of prednisolone on refractory Mycoplasma pneumonia pneumonia in children[J].Pediatric Pulmonology，2014，49（4）：377-380

[4]劉金榮，趙順英.難治性肺炎支原體肺炎的發病機制[J].臨床兒科雜志，2013，31（12）：1186-1188.

[5]藺增榕.阿奇霉素聯合頭孢曲松鈉治療兒童難治性肺炎支原體肺炎的臨床應用價值[J].臨床醫學工程，2013， 20（11）：1359-1360.

[6]田林瑞.重癥肺炎支原體肺炎 33 例臨床分析[J].中國實用醫刊，2013，40（1）：67-68.

[7]李曉俠，馬健.甲潑尼龍聯合阿奇霉素對難治性支原體肺炎患兒淋巴細胞亞群及血漿凝血酶調節蛋白、D-二聚體的影響[J].中國婦幼保健，2017，32（23）：5914-5917.

[8]侯盼盼.甲潑尼龍聯合阿奇霉素對難治性支原體肺炎患兒的臨床作用[J].北方藥學，2017，14（12）：64-65.

[9]馬雷，姚叢月，繆博.阿奇霉素、甲基潑尼松龍、人血丙種球蛋白治療難治性支原體肺炎患兒的療效觀察[J].中國民康醫學，2016，28（21）：18-19.

[10]劉玉玲，汪受傳，李琳，等.玉屏風顆粒在兒科疾病治療中的應用進展[J].實用中醫藥雜志，2018，34（1）：131-132.

[11]李茹月，陳玉興，黃雪君，等.玉屏風顆?？垢腥咀饔眉捌渥饔脵C制的研究[J].廣東藥科大學學報，2017，33（6）：753-757.

[12]沈朝斌，王華，雷蕾，等.玉屏風顆粒對兒童緩解期哮喘免疫相關指標影響的臨床研究[J].上海中醫藥雜志，2017，51（7）：40-43.

[13]杜博英，郭在強，馬維維，等.玉屏風顆粒聯合脈沖磁療對比匹多莫德治療小兒肺炎恢復期肺脾氣虛證的療效[J].臨床與病理雜志，2017，37（10）：2107-2112.

[14]陳聰，王琦，蘇澤琦，等.玉屏風顆粒調理氣虛體質反復感冒患者臨床觀察[J].中國實驗方劑學雜志，2018，24（4）：157-162.

[15]馬麗君.常規西藥聯合玉屏風顆粒治療兒童反復呼吸道感染的安全性與可行性[J].中國醫藥導刊，2017，19（5）：503-504.

（收稿日期：2018-02-14）