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莫珍珍，丁娟娟，周林華，汪丙松
(蕪湖市第一人民醫院 蕪湖市兒童醫學中心 兒科，安徽 蕪湖 241000)
川崎病(Kawasaki disease，KD)是一種病因尚且不明的急性發熱性疾病，發熱對象以嬰幼兒為主，病理改變為急性全身血管炎，延誤治療可致冠狀動脈病變(coronary artery lesions，CAL)，因缺乏特異性的臨床指標，故在熱程10 d內進行早期診斷尤其重要[1]。外周血細胞中白細胞計數增多是KD急性期的特征性表現，中性粒細胞為非特異性炎癥反應細胞，淋巴細胞為免疫反應的標志物，兩者比率(NLR)則被視為炎癥反應和免疫應答的平衡指標[2]。有報道證實NLR可作為全身炎癥標志物、心血管不良事件和癌癥的預后指標[3]。近年來，血小板-淋巴細胞絕對值比值(platelet-lymphocyte count ratio，PLR)被視為一種新型外周血細胞標志物，在急性炎癥、免疫抑制、血栓形成等疾病中被廣泛檢測，在評估全身性炎癥的嚴重程度和預測感染中具有重要價值[4-5]。此外，平均血小板體積(mean platelet volume,MPV)作為血小板功能指標，在臨床疾病中比血小板數量更具敏感性。有研究表明，平均血小板體積-淋巴細胞絕對值比值(mean platelet volume-lymphocyte count ratio,MPVLR)在KD患兒中低于對照組，在冠脈異?；純褐幸嘤酗@著降低[5-6]。同時，ANCA在炎癥疾病中的指示作用也日益得到關注。臨床數據、體外實驗及動物實驗均已表明ANCA具有致病性，在冠狀動脈損害過程中對CAL的發生有預警意義[7-8]。目前關于外周血細胞比值(NLR、PLR及MPVLR)和抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)在KD早期診斷中的報道較少，本文采用回顧性隊列研究方法，分析相關指標在KD早期中的差異性表達，試圖探索更準確、有效的識別該病的方法。
1.1 研究對象 選擇2017年3月～2021年5月蕪湖市第一人民醫院診治的95例初診KD患兒為KD組。入選標準：①年齡<14周歲；
②急性期入院(發熱時間5～7 d)，有完整臨床及實驗室檢查資料；
③符合第8版《諸福棠實用兒科學》KD診斷標準。排除標準：①入院前已使用靜脈用丙種球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)；
②伴隨其他心血管疾病、遺傳代謝病及重要臟器的原發性疾病者；
③任何其他已知與KD相似的疾病，如EB病毒感染、細菌性頸淋巴結炎、藥物超敏反應綜合征及鏈球菌感染等。選取同時期45例支氣管肺炎住院患兒和45例健康體檢兒童分別作為肺炎組和健康組，其年齡和性別與KD組患兒相匹配。
1.2 方法
1.2.1 血清ANCA的測定 患兒入院次日清晨采集空腹靜脈血2 mL，采用ELISA法檢測KD患兒急性期血清ANCA，檢測試劑選自歐蒙，操作方法嚴格按照使用說明書。
1.2.2 血常規及CRP的檢測 次日清晨空腹靜脈血2 mL，置于EDTA2K+抗凝管內，使用sysmex xn-9000流水線進行全血細胞計數，干式免疫熒光法測定CRP(飛測FE-205)，操作方法嚴格按照使用說明書。
2.1 3組兒童一般資料比較 各組兒童性別、年齡差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。
表1 3組兒童一般資料比較
2.2 3組兒童ANCA陽性率比較 KD組患兒ANCA陽性率(60.0%)高于健康組(4.4%)和肺炎組(6.7%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。
表2 3組兒童ANCA陽性率比較[n(%)]
2.3 3組兒童外周血細胞比值及CRP的臨床資料比較 KD組NLR、PLR和CRP水平高于肺炎組和健康組，差異有統計學意義(P<0.05)，而各組間MPVLR水平差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。
表3 3組兒童NLR、PLR、MPVLR及CRP的比較
2.4 外周血細胞比值及CRP對KD早期的預測價值 ROC曲線顯示，急性期NLR、PLR和CRP的最佳截點分別是1.35、88.87、20.6，其曲線下面積分別為0.947、0.876、0.850，靈敏度分別為94.7%、95.8%、92.6%，特異度分別為84.4%、66.7%、71.1%。急性期NLR、PLR和CRP對診斷KD早期有統計學意義(P<0.05)，見表4、圖1。
表4 臨床各指標對KD組診斷價值的ROC分析
圖1 臨床各指標對KD組診斷價值的ROC曲線
KD是一種急性自身免疫性系統性血管疾病，以雙側結膜炎癥、不典型皮疹等為特征，最常見的并發癥是CAL，主要包括冠狀動脈擴張、動脈瘤、動脈重構、狹窄或閉塞，是全世界兒童獲得性心臟病的主要原因。目前有效的治療最好在起病10 d內實施，因此及時診斷至關重要[1]。已有研究顯示，在休克和膿毒癥的危重患者中，中性粒細胞計數明顯升高伴有淋巴細胞計數相對減少，兩者變化的程度與臨床病程的嚴重度密切相關，從而提示中性粒細胞計數升高是炎癥的典型標志[9]。Angkananard等指出，中性粒細胞能夠分泌引起血管壁變形的炎癥介質，相反，淋巴細胞通過對抗動脈粥樣硬化，從而調節炎癥反應，因此從血細胞中獲得兩者的比值可以作為內皮功能障礙和急性或慢性全身炎癥的指標[10]。有文獻報道，NLR作為一種炎癥生物標志物，在缺血性心臟病、中風和感染等炎癥發病條件下，已成為不良心血管疾病和冠狀動脈擴張嚴重程度的一個強有力的預測因子[11]。
近年研究認為，血小板不僅在止血和血栓形成中起作用，在炎癥反應和免疫應答中也越來越受到關注。由于促炎細胞因子水平的增加，血小板計數也會隨著全身感染和炎癥反應而增加，可能反映炎癥途徑的活性。有學者指出，PLR和NLR對以中性粒細胞炎癥為主的風濕性疾病(如Behcet和家族性地中海熱)有很高的預測價值，高PLR和高血小板計數在診斷某些系統性血管炎，特別是巨細胞動脈炎時可能有用。一些風濕免疫性疾病的縱向研究表明，抗炎治療可降低PLR[12-13]。Bozlu在研究中首次指出MPVLR已成為一個新的炎癥參數，在KD中的比值明顯低于對照組[14]。CRP作為目前研究較為廣泛的炎癥標志物,已知在急性感染、炎癥反應、風濕性疾病及KD早期中均有不同程度升高。
在本研究中，急性期KD患兒的NLR、PLR及CRP相對于肺炎組及健康組均有明顯升高，差異有統計學意義，提示KD在急性期以炎癥反應為主，其程度遠超過普通感染，而KD組中MPVLR相較肺炎組及健康組差異均無統計學意義。通過進一步的ROC曲線分析，結果表明NLR、PLR和CRP對于提示KD的早期診斷具有較高的靈敏度、特異度和曲線下面積,使KD的早期診斷成為可能。因此，NLR、PLR及CRP可能是預測早期KD的重要標志物，因其檢測成本較低和計算比值的簡單性，有望作為新的預測指標廣泛用于臨床。
一直以來，ANCA被眾多學者視作免疫性血管炎的特異性血清標志物。已知ANCA可以通過介導中性粒細胞的活化，使其攻擊血管，誘導內皮細胞損傷，從而促進血小板在血管內黏附和聚集，進一步導致局部血管功能異常[15]。江志貴等研究認為，KD患兒早期ANCA陽性率明顯高于對照組，ANCA陽性發生冠脈病變高于陰性組[7]。在本研究中，ANCA在KD組中明顯高于肺炎組和健康組，差異有統計學意義，提示ANCA可能對KD的早期診斷具有參考價值。
綜上，本研究中單因素方差分析顯示NLR、PLR、CRP及ANCA在KD患兒早期診斷中有統計學意義；
ROC曲線分析提示NLR、PLR及CRP在KD早期診斷中具有較高的靈敏度和特異度，因檢查結果簡單易得，故有望成為新的臨床預測指標。但本研究為單中心回顧性調查，存在一定局限性，尚不能作出綜合定論。未來我們會進行多中心研究，同時把丙球無反應型KD和不完全KD納入研究對象，希望找出更有利的預測模式，這將需要更深入的大規模多中心研究做進一步探討。
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