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章占娜，邵德翠，徐愛萍
(皖南醫學院 1.臨床醫學院;2.細胞電生理研究室,安徽 蕪湖 241002)
阿爾茲海默癥(Alzheimer"s disease，AD)是一種臨床表現為漸進性認知缺陷和執行功能障礙的神經退行性疾病[1]，占癡呆癥的60%～80%。2016年全球有近5 000萬癡呆癥患者，預計到本世紀中葉患病人數將達到1.52億。老年斑和神經原纖維纏結是AD腦組織病理學的特征性改變，前者是神經細胞外β淀粉樣蛋白(amyloid Aβ-protein，Aβ)異常沉積所構成，后者是過度磷酸化的tau蛋白在神經細胞內異常聚集而產生。目前已有多種關于AD發病機理的假說，如β淀粉樣蛋白沉淀假說、tau蛋白磷酸化假說、神經炎癥假說等，但仍缺乏明確的定論。流行病學證據表明[2]，2型糖尿病(Type2 diabetes mellitus，T2DM)會加速神經系統退行性變，使癡呆癥的發生率增加1.2～1.5倍。胰島素抵抗是T2DM的重要發病機制，即靶器官的胰島素受體下調，胰島素與受體結合能力下降或胰島素信號通路受損，導致胰島素的生理效應降低。近年來，中樞胰島素抵抗與認知功能障礙的關系受到研發人員的密切關注，越來越多關于AD的研究圍繞大腦胰島素信號通路展開。
目前臨床治療AD的主流藥物(乙酰膽堿酯酶抑制劑類和美金剛)無法阻斷病情惡化[3]，只能減輕AD患者的認知和行為功能障礙程度。因此，研發AD的特效藥物是當今的熱門課題之一。探討大腦胰島素信號通路對認知能力的影響機理和利用降糖藥治療AD的研究進展，可能有助于為擬訂防治AD的干預措施提供參考。
胰島素是51個氨基酸殘基構成的肽類激素[4]。胰島β細胞合成的胰島素被釋放入血液循環，經受體調控的轉運蛋白透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)到中樞神經系統。然而，肥胖、衰老和炎癥反應等因素會下調轉運蛋白對胰島素的轉運。胰島素不僅調節能量代謝和攝食活動，同時介導神經系統的正常功能，選擇性結合廣泛分布在中樞神經系統中的胰島素受體(insulin receptor，IR)而發揮生理作用。IR是異四聚體跨膜糖蛋白，主要表達于海馬、下丘腦、嗅球以及與認知功能相關的皮質腦區等。IR由α亞基和β亞基構成，胰島素經細胞膜表面的α亞基與IR特異性結合，將信息傳遞給膜內側的β亞基，使IR磷酸化，進而激活胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)和下游蛋白質分子。胰島素可激活神經元內PI3K/Akt和RAS/MAPK信號通路等[5]。PI3K/Akt信號通路能調節不同細胞內的下游底物：(1)葡萄糖轉運蛋白4(glucose transporter4，GLUT4)，促使部分神經組織攝取和利用葡萄糖；
(2)哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，其活性水平與學習和記憶功能相關；
(3)糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)，是調節糖原合成和血糖平衡的重要激酶。RAS/MAPK信號通路參與細胞生存、分化和凋亡等。ERK是MAPK主要的信號轉導通路之一，在突觸形成和可塑性中起重要作用，參與神經系統發育和神經系統受損。
2.1 大腦胰島素信號通路與認知神經元突觸中富含IR，胰島素通過IR調控突觸結構和功能。學習和記憶等高級智能活動的神經系統生物學基礎是海馬突觸的可塑性，包括長時程增強和長時程抑制。大鼠側腦室內注射鏈脲佐菌素會異常激活腦內磷酸酪氨酸磷酸酶[6]，導致IR自身磷酸化程度減弱，破壞胰島素信號逐級傳遞，使空間記憶功能受損，同時觀察到突觸后膜的Na+內向電流和長時程增強作用減弱。Zhao F等對小鼠海馬離體腦片進行細胞外記錄發現[7]，胰島素經PI3K/Akt信號通路促進突觸前膜釋放谷氨酸神經遞質，增強NMDA受體活性和Ca2+內向電流?？梢姾ｑR體對胰島素含量的變化甚為敏感，胰島素信號通路通過海馬突觸長時程增強作用，促進突觸的構成和修復過程，使海馬體更易發揮記憶處理和儲存功能。
腦組織對葡萄糖的轉運和攝取過程受損會導致大腦能量代謝紊亂，胰島素信號通路調節中樞神經系統中葡萄糖轉運蛋白表達而參與AD病理改變。胰島素反應性的GLUT4蛋白定位于認知功能相關腦區，給糖尿病大鼠的下丘腦腹內側核注射胰島素[8]，激活PI3K/Akt信號通路，促進GLUT4表達，使損傷的葡萄糖代謝得到恢復，提示胰島素信號通路與葡萄糖的調節存在相關性。給大鼠側腦室內注射鏈脲佐菌素會造成腦內葡萄糖代謝紊亂[9]、海馬神經元丟失和學習記憶能力缺陷，而鼻腔胰島素治療可以阻斷這些變化。胰島素信號通路異常會抑制腦組織表達葡萄糖轉運蛋白和降低葡萄糖利用效率，誘發氧化損傷，破壞線粒體和突觸功能，造成神經元壞死及認知相關腦區的萎縮。T2DM老年患者罹患癡呆癥的風險顯著增加，而利用二甲雙胍改善胰島素信號通路則能減輕認知功能受損的程度[10]。
2.2 大胰島素信號通路與β淀粉樣蛋白老年斑由淀粉樣前體蛋白逐步被β-和γ-分泌酶裂解產生的Aβ在神經細胞外異常沉積所構成[11]，而PI3K/Akt信號通路調節α-分泌酶的活性，α-分泌酶活性隨GSK-3β活性減弱而增強，使sAPPα分泌增加，減少神經元分泌Aβ。AD轉基因小鼠腦內GSK-3β被異?；罨痆12]，老年斑沉積加快，使突觸丟失和功能破壞，加重AD小鼠的認知損傷。研究發現[5]，阿托伐他汀通過上調PI3K/Akt和下調MAPK/ERK信號通路，減少Aβ1-42誘導的SH-SY5Y細胞(AD細胞模型)死亡，改善AD大鼠的認知障礙，說明胰島素信號通路保護神經系統功能。Aβ與IR結合會改變胰島素與IR結合的活性中心構象，導致胰島素信號通路無法發揮正常生理作用，淀粉樣前體蛋白不能被水解成可溶性降解產物，提示Aβ與胰島素信號通路受損陷入惡性循環，而利用藥物改善胰島素信號通路可以緩解AD病理改變。
胰島素降解酶(insulin degrading enzyme，IDE)可以降解腦組織內的Aβ，而胰島素信號通路經調節IDE能夠介導AD的病理變化。AD轉基因小鼠腦組織中IDE的含量和活性明顯下調而Aβ生成量增加[13]，二甲雙胍通過MAPK/ERK信號通路，促進AD轉基因小鼠腦組織表達IDE蛋白，加速降解Aβ，減少IR被Aβ無效占用，改善胰島素抵抗，延緩小鼠認知功能衰退的進程。通過靶向藥物改善該通路，則可以提高中樞神經系統中IDE的表達水平，減弱Aβ對神經元的毒性作用，保護大腦的認知功能。
2.3 大腦胰島素信號通路與tau蛋白磷酸化tau蛋白是構成神經細胞骨架的微管相關蛋白，通過穩定微管網狀結構，保證神經元胞體與軸突末梢間物質和信號傳遞的有效進行。然而，AD腦內過度磷酸化的tau蛋白會擾亂軸突運輸機制，破壞突觸結構與功能。GSK-3β是誘導tau蛋白磷酸化的關鍵激酶，故很可能是胰島素信號受損導致tau蛋白磷酸化反應異常的關鍵分子。AD轉基因小鼠腦內GSK-3β活性水平和磷酸化tau蛋白的濃度顯著提高[12]，并伴隨神經元凋亡和認知缺陷。鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠海馬內Akt下游的mTOR蛋白質分子和核糖體激酶磷酸化水平增加[14]，隨后出現類似AD的病理改變以及認知功能衰退，通過注射抑制劑選擇性遏制mTOR的磷酸化，可以削減tau蛋白的磷酸化水平。胰島素樣生長因子(insulin like growth factor,IGF)和胰島素屬于同一蛋白家族，維持和影響腦組織的基本結構和生理功能。研究人員用IGF-1干預Aβ1-40誘導的PC12細胞(AD細胞模型)[15]，觀察到GSK-3β活性減弱，過度磷酸化的tau蛋白含量下降，壞死神經元的數目減少。利拉魯肽治療通過上調ERK和抑制JNK表達[16]，可以抑制tau蛋白磷酸化，對AD轉基因小鼠的學習和記憶功能產生積極影響。由此可見，大腦胰島素信號通路受損與tau蛋白的過度磷酸化可相互加重，尤其GSK-3β被異常激活后，若能選擇性地改善PI3K/Akt信號通路，則能緩解tau的磷酸化，保護大腦結構和功能。
2.4 大腦胰島素信號通路與神經炎癥反應T2DM患者的外周胰島素抵抗會誘發炎癥反應，釋放的炎癥因子(TNF-α,IL-6,IL-12和IL-1β)可以透過BBB，結合腦組織上相應受體，激活神經元內JNK，IKK和PKR等蛋白激酶,使IRS-1絲氨酸殘基磷酸化，抑制酪氨酸殘基磷酸化，損傷IRS-1介導的胰島素信號通路，導致腦組織對胰島素的生物學反應下降。中樞胰島素抵抗使小膠質細胞和星形膠質細胞被過度激活[17]，進而釋放炎癥因子，破壞神經元活性、突觸可塑性和加速神經元凋亡。此外，外周胰島素抵抗還會下調BBB上胰島素轉運蛋白轉運胰島素，中樞神經系統的胰島素水平下降，胰島素的神經元保護作用丟失，加快AD疾病進展。研究人員給高脂飲食誘導的認知障礙小鼠的海馬內注射胰島素[18]，能夠抑制神經炎癥反應，改善空間記憶功能。蝦青素通過上調PI3K/Akt信號通路[19]，減輕糖尿病腦病大鼠海馬的炎癥反應，實現神經保護作用，改善認知功能損傷。這些結果提示大腦胰島素信號通路受損與神經炎癥反應密切相關，但其影響認知功能的分子機制還需進一步探究。
大腦胰島素信號通路受損會加重AD的病理變化，而降糖藥可以恢復受損的大腦胰島素信號轉導通路，以此為著手點，可為治療AD尋找新的藥物。經鼻腔胰島素給藥可以使胰島素沿著三叉神經和嗅神經的軸漿運輸路徑繞過BBB，迅速到達中樞神經系統。AD轉基因小鼠接受鼻腔胰島素治療后[20]，海馬內p-Akt水平顯著提高，短期和長期記憶得到保存。AD患者接受鼻內胰島素治療12個月后[21]，腦脊液中p-tau和Aβ1-42含量降低，但認知障礙未見明顯的改善。二甲雙胍是一種具有神經保護作用胰島素增敏劑，通過激活海馬組織PI3K/Akt信號通路，降低海馬組織Aβ和p-tau蛋白的含量，改善AD大鼠的認知障礙[22]。格列苯脲屬于磺胺類降糖藥[23]，可以減輕AD大鼠海馬內炎癥反應和胰島素抵抗，改善記憶障礙。胰高血糖素樣肽-1受體激動劑是一類腸促胰素類降糖藥，如利拉魯肽，能夠透過BBB，保護中樞神經系統的胰島素受體和神經元的突觸可塑性，增強胰島素信號，改善認知功能。臨床試驗顯示[24]，同安慰劑組相比，連續26周每天接受利拉魯肽治療的AD患者的葡萄糖代謝異常和認知功能障礙有所改善。二肽基肽酶-4抑制劑是一類口服降糖藥，如阿格列汀，可以提高胰島素和活性形式的腸促胰島素水平。阿格列汀除了改善海馬內胰島素抵抗[25]，還可以降低Aβ1-42含量，減弱GSK-3β活性，恢復AD大鼠的學習記憶功能。
目前，利用降糖藥防治AD的策略大多停留于動物實驗階段，臨床試驗結果顯示，降糖藥可以降低AD患者腦脊液中Aβ和過度磷酸化tau蛋白水平，但對于記憶力減退和執行能力障礙等臨床癥狀的改善情況并不顯著，反映老年斑和神經原纖維纏結只是導致AD患者認知功能障礙的部分病因，胰島素信號通路與AD發病機制的聯系還需要進一步探索。
越來越多的研究揭示胰島素信號通路在AD病理變化中的重要作用。首先，T2DM會增加AD的發病風險；
其次，大腦胰島素信號通路參與調控Aβ代謝和tau蛋白磷酸化，并在能量代謝，神經炎癥反應及改善學習和記憶功能等方面發揮重要作用；
另外，降糖藥顯示出良好的AD治療前景。因此，深入了解代謝性疾病與AD的關系，闡明胰島素信號通路受損與AD發病機理的聯系，尤其是探究MAPK/ERK信號通路對神經系統功能的影響機制，有助于研發人員找到潛在的藥物靶點和設計特異性藥物防治AD。
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